Sono stati omessi dalla revisione quasi la metà degli RCT disponibili. La ricerca della letteratura fatta dagli autori della revisione Cochrane, conclusa a fine giugno 2017, aveva incluso 26 RCT con 73.428 donne partecipanti. Nel gennaio 2018, Jørgensen e colleghi avevano pubblicato un indice dei progetti di ricerca sui vaccini anti-HPV che includeva 206 ricerche comparative e lo avevano inviato al gruppo Cochrane che stava facendo la revisione. Alcuni degli studi inseriti nell’indice non erano stati ancora pubblicati a giugno 2017, di altri non erano note le conclusioni, ma 46 sarebbero stati eleggibili per l’inclusione. In conclusione, con quasi metà degli studi e metà dei partecipanti mancanti, la revisione Cochrane non poteva sostenere che “quasi tutti i rapporti di fine studio erano stati pubblicati nella letteratura peer-reviewed”, né concludere che “il rischio di reporting bias possa essere piccolo”.

La revisione Cochrane non ha omesso “quasi la metà degli studi disponibili”. L’indice dei progetti di ricerca sul vaccino anti-HPV preparato da Jørgensen e colleghi è complesso e riconosciamo l’investimento che è stato necessario per prepararlo. L’indice contiene 137 RCT potenzialmente rilevanti. Tra questi, 83 hanno confrontato il vaccino anti-HPV con adiuvanti del vaccino o un altro vaccino di controllo. La revisione Cochrane ha incluso 26 RCT (73.428 partecipanti) che rispondevano ai criteri di inclusione predeterminati. Come risultato dell’indagine crediamo che 5 RCT (5267 partecipanti) potrebbero non essere stati presi in considerazione dalla revisione Cochrane. Questo risultato è in contrasto con il calcolo suggerito da Jørgensen e collaboratori di 20 RCT (48.276 donne) non presi in considerazione. Quando saremo in possesso dei dati degli autori cercheremo di capire la differenza tra queste valutazioni. Non sottostimiamo l’importanza di questi dati mancanti, ma il conto degli studi non presi in considerazione è sostanzialmente meno di “quasi la metà degli studi disponibili” e notiamo che quando si fanno dichiarazioni di questo tipo l’accuratezza è fondamentale. Per trasparenza, abbiamo anche analizzato il potenziale impatto di aggiungere i dati sul vaccino HPV-9-valente. In sintesi, aggiungere gli studi mancanti limitando la ricerca ai report degli studi pubblicati non ha impatto nella direzione degli effetti per tutti gli esiti riportati. Un singolo studio che confronta il vaccino HPV-9-valente (924 partecipanti) ha mostrato un incremento degli eventi avversi locali ma nessun impatto su eventi avversi sistemici o mortalità.

Abbiamo usato il nostro indice per identificare ulteriori studi idonei per la revisione Cochrane, che comprendeva 26 RCT con 73.428 donne partecipanti. Dal nostro indice gli Editor Cochrane hanno identificato:

1.     “Cinque (cioè 5/26=19%) studi eleggibili con dati disponibili, che rappresentano 5267 donne (5.267/73.428 = 7%) omesse dalla revisione Cochrane come conseguenza di una ricerca basata su database bibliografici piuttosto che sui registri degli studi.”
2.     “Un singolo studio sul vaccino HPV-9-valente” che aggiunge 924 partecipanti al numeratore: 6.191/73.428 = 8% di donne in più.”
3.     “Cinque studi in attesa di classificazione (non stanno reclutando, senza risultati disponibili) potenzialmente rilevanti per la futura revisione Cochrane, che includono 4.044 partecipanti.”
4.     “Otto studi in corso (stanno reclutando attivamente, senza risultati disponibili) potenzialmente rilevanti per la futura revisione Cochrane, che includono 121.531 partecipanti.”

L’analisi degli Editor Cochrane mostra che la revisione non era completa. Nella loro Appendice A, gli Editor aggiornano 20 delle meta-analisi della revisione Cochrane (20/66, 30%) con dati aggiuntivi e aggiungono 7 meta-analisi sul vaccino HPV-9-valente, ma al 14 settembre 2018 non hanno aggiornato la revisione Cochrane. Non è chiaro perché gli Editor Cochrane pensino che il nostro indice “non sembra identificare nessun importate studio disponibile”. Il nostro indice è stato spedito agli Editor il 19 gennaio 2018. La revisione Cochrane è stata pubblicata il 9 maggio 2018, 110 giorni dopo. Ma gli Editor ci hanno messo solo 25 giorni dall’inizio della loro “inchiesta”, dal 9 agosto 2018 al 3 settembre 2018, per identificare gli studi mancanti. A questo link (goo.gl/4gXY13) si può consultare una tabella con gli studi che abbiamo identificato come eleggibili ma non inclusi nella revisione Cochrane (20 studi più quello aggiuntivo identificato dagli Editor Cochrane). La nostra analisi rafforza il punto di vista secondo cui la revisione Cochrane sul vaccino anti-HPV è incompleta. Abbiamo trovato altre 25.550 donne idonee per le meta-analisi della revisione Cochrane (e probabilmente fino a 30.195 donne per la meta-analisi degli eventi avversi gravi). Inoltre, abbiamo trovato rapporti di studi clinici liberamente disponibili per 6 dei 21 studi sul registro degli studi GlaxoSmithKline (GSK), di cui gli autori della revisione Cochrane hanno utilizzato i dati. I report degli studi clinici sono molto più affidabili dei report pubblicati, in particolare in relazione ai possibili eventi avversi gravi. Non ci sono quindi solo gli studi che gli autori della revisione Cochrane hanno omesso: hanno omesso anche i dati sui benefici e sugli eventi avversi degli studi che hanno incluso.

Nessun RCT incluso ha in realtà usato un placebo come comparator. Tutti gli RCT inclusi nella revisione hanno usato nei gruppi di controllo comparator attivi: adiuvanti a base di alluminio e vaccini anti-epatite. La FDA considera gli adiuvanti dei comparator inaffidabili, e anche il produttore del vaccino anti-HPV Cervarix ammette di fatto che il suo comparator a base di alluminio induce danni: “maggior incidenza di mialgia si potrebbe attribuire alla maggior presenza di alluminio nel vaccino anti-HPV rispetto al vaccino anti-epatite A” del gruppo di controllo. La revisione attribuisce in modo erroneo il termine placebo a comparator attivi, pur riconoscendo nella discussione che “l’uso di adiuvanti e vaccini anti-epatite nel gruppo di controllo ha compromesso la comparazione di rischi ed eventi avversi”. Lo fa sotto il titolo “Possibili bias nel processo di revisione”; inappropriato, perché non si tratta di bias nella revisione, ma di bias nel disegno di tutti i RCT sul vaccino anti-HPV. È probabile che i comparator attivi abbiano aumentato i danni nei gruppi di controllo, mascherando quelli dei vaccini anti-HPV. È degno di nota che molte donne siano state escluse dagli RCT se avevano ricevuto prima gli adiuvanti, o se avevano una storia di disordini immunologici o nervosi: ciò riduce la validità esterna degli RCT e suggerisce che i produttori fossero preoccupati per danni da adiuvanti.

Gli Editor Cochrane sostengono che l’uso di un comparator contenente alluminio era stato chiaramente specificato. É vero che i sali di alluminio mescolati ai vaccini, per potenziarne l’azione, potrebbero causare danni che possono essere mascherati se anche il gruppo di controllo è stato trattato con gli stessi sali. In realtà, l’uso di sali di alluminio come comparator è prassi consolidata, presente in quasi tutti gli studi considerati. Per di più, uno degli autori (Jefferson T) che ha mosso critiche alla revisione Cochrane ha firmato e pubblicato un articolo nel 2014 in cui si sostiene che non ci sia prova che i sali di alluminio siano tossici e che dovrebbe essere inutile iniziare nuovi studi sull’argomento. Nonostante questo, una ricerca in tal senso è in corso presso la Cochrane.

La revisione Cochrane ha incluso solo RCT che valutano esiti surrogati compositi, non il cancro alla cervice uterina. Esiti surrogati come CIN2 (prelievo bioptico nel quale 2/3 delle cellule cervicali sono anomale), CIN3 (prelievo in cui quasi tutte le cellule cervicali sono anomale o pre-cancerose) e adenocarcinoma in situ sembrano ragionevoli per una valutazione preliminare dei benefici del vaccino, ma gli autori non descrivono alcun cancro cervicale nei 26 RCT, benché se ne siano verificati. Inoltre, la relazione tra CIN2 e cancro cervicale non è chiara, perché la maggior parte delle lesioni CIN2 in donne sotto i 30 anni regrediscono in modo spontaneo.

Per quanto riguarda l’uso di esiti surrogati, si tratta di lesioni pre-cancerose, più facili da osservare nei tempi limitati di uno studio rispetto al vero e proprio carcinoma della cervice, molto più lento a manifestarsi. Negli studi sui vaccini anti-HPV, come notano gli stessi Jørgensen e colleghi, questo è “in linea con le raccomandazioni dell’OMS”. Tutto ciò è stato ben spiegato dagli autori nella revisione Cochrane. La graduale transizione da CIN 2 a CIN 3 e poi al carcinoma non è inevitabile, anche se non si interviene; ma non intervenire costituisce un rischio evidente. Per questa ragione, entrambi questi stati intermedi sono soggetti a trattamento, il che comporta una certa morbilità. Il rischio di progressione verso il cancro aumenta con il progredire delle lesioni. Il carcinoma della cervice è un tumore maligno che può essere prevenuto efficacemente attraverso il rilevamento e il trattamento degli stadi pre-canceroso. Chiaramente non sarebbe etico che i ricercatori lasciassero non trattate le lesioni pre-cancerose. Dal momento che il vaccino agisce sugli stadi intermedi, è inevitabile la quasi completa assenza di cancro cervicale in entrambi i gruppi negli studi considerati. A nostro giudizio non è fattibile o etico intraprendere una sperimentazione con grandi numeri di pazienti e di durata sufficiente perché si manifesti un numero adeguato di carcinomi della cervice, lasciando alcune donne a rischio di queste forme maligne.

Secondo i critici, sono stati revisionati in modo incompleto effetti avversi gravi e sistemici. Gli autori affermano di aver fatto “sforzi particolari per valutare eventi avversi gravi (SAE)”, ma alcuni esempi mostrano che ciò è improbabile. Inoltre concludono con “elevata certezza” che il rischio di SAE era simile nei gruppi con vaccino anti-HPV e di controllo, ma non menzionano il fatto che parecchi RCT inclusi non riportano SAE per la loro intera durata (ad esempio, lo fanno solo per 14 giorni dopo la vaccinazione). Ancora, trovano più morti nei gruppi con vaccino anti-HPV (51, vs 39 nei controlli), con aumento significativo in donne >25 anni (RR 2,36; IC 95% 1,10-5,03), e suggeriscono che ciò sia dovuto al caso, non trovando relazione nelle cause di morte e nei tempi rispetto alla vaccinazione. Tuttavia, poiché sono inclusi solo RCT, l’aumento andrebbe di norma ascritto al vaccino, salvo chiare ed esplicite ragioni per considerare l’evento non correlato. In effetti, a maggio 2018, il database di farmacovigilanza OMS gestito dal centro di monitoraggio di Uppsala (UMC) contiene 499 morti correlate alla vaccinazione anti-HPV. Gli autori avevano pianificato di chiedere a chi li detiene dati sugli effetti avversi, ma non l’avrebbero fatto “per vincoli di tempo e di risorse”. Ma la scusa è poco plausibile, poiché il protocollo Cochrane è stato pubblicato nel 2011 e la revisione nel 2018. Purtroppo i danni non si possono ricavare in modo affidabile da pubblicazioni di RCT finanziati dall’industria, anche per i limiti di spazio di molte riviste mediche. I report integrali degli RCT sono confidenziali, ma si possono richiedere all’EMA. Malgrado quanto sopra, la revisione Cochrane ha giudicato tutti gli RCT “a basso rischio di reporting bias”.

La revisione Cochrane ha incluso dati pubblicati e non pubblicati sugli effetti avversi gravi del vaccino e ha riportato i risultati sulla mortalità in modo trasparente e responsabile. Inoltre, come notano Jørgensen e colleghi, gli autori della revisione hanno identificato e riportato l’eccesso di decessi nelle donne vaccinate più anziane. La valutazione degli esperti dell’OMS e i dati sulle cause di morte non forniscono un meccanismo causale chiaro o un collegamento con il vaccino. Abbiamo giudicato che i lettori avrebbero trovato utile questa informazione e che la sua inclusione era appropriata. Riguardo alla valutazione di altri effetti collaterali, questa era, come descritto nel protocollo, limitata a quelli descritti negli RCT pubblicati. Ciò non è inusuale per le revisioni Cochrane. In relazione alla rilevazione di eventi avversi, riconosciamo che è opportuno includere altre forme di prova. Nella revisione si rileva l’importanza dei programmi di sorveglianza nazionale per identificare e segnalare gli eventi avversi. Ciò è particolarmente vero quando si tratta di eventi avversi come le sindromi da disfunzione autonomica e altre sindromi che non sono riportate nella maggior parte degli studi pubblicati, ma che ha destato preoccupazione in studi osservazionali.

Le analisi degli effetti collaterali della revisione Cochrane comprendono 7 meta-analisi. Di queste, 4 riportano effetti collaterali al sito di iniezione, mentre le 3 più importanti dal punto di vista clinico (mortalità, SAE, eventi avversi sistemici) contengono errori o sono incomplete. In relazione alla mortalità, abbiamo riscontrato che la revisione Cochrane ha dato un numero errato di decessi per lo studio VIVIANE: 13 decessi nel gruppo vaccino anti-HPV e 5 nel gruppo di confronto, mentre secondo la pubblicazione della rivista VIVIANE ci sono stati 14 decessi nel gruppo vaccino anti-HPV e 3 decessi nel gruppo di confronto. Gli autori della revisione Cochrane affermano che “le morti riportate negli studi avevano una causa identificata, e nessuna è stata valutata come dovuta alla vaccinazione”, ma tali giudizi sono di parte, in particolare negli studi sponsorizzati dall’industria, e l’analisi delle morti dovrebbe essere basata su tutti gli eventi. In relazione ai SAE, poiché ci sono stati più SAE e più morti nei dati dei registri rispetto ai dati pubblicati, ci chiediamo perché gli autori della revisione non abbiano incluso questi dati per tutti i loro risultati. Ci chiediamo anche perché tre (forse quattro) studi non siano stati inclusi nelle meta-analisi degli eventi avversi gravi della revisione Cochrane. Gli Editor Cochrane non hanno preso in considerazione le nostre osservazioni estremamente rilevanti sulla segnalazione incompleta di SAE. Ad esempio, abbiamo scritto che “FUTURE I, FUTURE II e FUTURE III, che includevano in totale 21.441 donne con follow up fino a 4 anni, hanno riportato solo eventi avversi gravi verificatisi entro 14 giorni dopo la vaccinazione”. Sugli eventi avversi sistemici, gli Editor Cochrane non hanno commentato le nostre critiche alla mancanza di studi, la cui inclusione potrebbe modificare le conclusioni della revisione. Come abbiamo scritto, lo studio PATRICIA ha 7129 vs 6557 eventi sistemici che rappresentano di per sé un rischio significativamente aumentato: RR 1,09 (IC 95% 1,07-1,11). Inoltre, gli autori della revisione non hanno affrontato il problema che “eventi avversi generali sollecitati [Cervarix]” sono stati segnalati solo 7 giorni dopo la vaccinazione e “eventi avversi sistemici [Gardasil]” solo 14 giorni dopo la vaccinazione.

La revisione non ha valutato seriamente segnali di sicurezza associati al vaccino. Gli autori non riportano uno studio del 2017 dell’UMC che ha trovato seri danni dopo vaccinazione anti-HPV, riconducibili alla Sindrome da Tachicardia Posturale Ortostatica (POTS: 526 casi a maggio 2018) e Sindrome Dolorosa Regionale Complessa (CRPS: 168 casi correlati). Gli autori non hanno investigato se gli RCT inclusi riportassero tali sindromi o altri segnali di sicurezza. Invece hanno citato l’EMA, che ha concluso che “non si può stabilire alcuna relazione causale tra POTS, CRPS e vaccini anti-HPV”, in base alla valutazione dei produttori di questi vaccini, che ha incluso solo metà degli RCT eligibili, usando inoltre strategie di ricerca inadeguate (ad esempio, le ricerche di Sanofi hanno identificato solo 3 dei 26 report danesi di POTS noti all’Agenzia del Farmaco Danese).

Nessun commento su questo punto.

Gli Editor Cochrane non hanno commentato la nostra sezione sui segnali di sicurezza. Alcuni potenziali danni al sistema nervoso (sindrome da disfunzione autonomica) correlati al vaccino anti-HPV sono stati riportati. Gli autori della revisione avrebbero dovuto usare i dati dei registri per indagare su tali segnali di sicurezza; per esempio, se avessero riassunto i disturbi del sistema nervoso dalla lista di eventi avversi gravi di PATRICIA, avrebbero riscontrato disturbi del sistema nervoso più gravi nel braccio del vaccino anti-HPV rispetto al braccio vaccino anti-epatite A (39/9319 vs 25/9325; RR 1.56, IC 95% 0.95-2.58). I risultati della revisione potrebbero essere stati diversi se gli autori avessero incluso eventi avversi gravi sia a livello individuale che di sistema d’organo.

Gli autori hanno valutato l’impatto della sponsorizzazione industriale senza rilevare differenze significative nell’unico RCT (ndt. Costa Rica) “non finanziato dai produttori”. Ma anche questo RCT era finanziato da GSK, dunque la valutazione non ha senso, perché tutti gli RCT erano finanziati dai produttori. Inoltre, molti dei 14 autori del primo protocollo di revisione pubblicato avevano importanti conflitti d’interesse in relazione ai produttori del vaccino. La revisione Cochrane ha solo 4 autori, 3 dei quali avevano questi conflitti un decennio fa. Il primo autore dirige la sorveglianza post-marketing dell’EMA sugli effetti della vaccinazione anti-HPV negli stati membri dell’UE non-Nordici, finanziata da Sanofi-Pasteur (SP)-Merck, Sharp & Dohme (MSD), coproduttore di Gardasil.

Riguardo il finanziamento del RCT in Costa Rica, dalla dichiarazione dei conflitti di interesse del report dello studio pubblicato su JAMA si evince che lo studio è stato finanziato dal National Cancer Institute (NCI), con il supporto del National Institutes of Health Office for Research on Women’s Health e del Ministero della Salute del Costa Rica. Il vaccino per lo studio è stato fornito da GSK tramite un accordo con il NCI (grant N01-CP-11005). Secondo la Cochrane, la revisione è conforme alle politiche dell’organizzazione per la gestione del conflitto di interessi. Al momento della pubblicazione del protocollo (ndt. 2011) la Cochrane ha ricevuto dei commenti per cui il team della revisione aveva dei conflitti di interesse finanziari. L’autore principale aveva invitato autori degli RCT con l’obbiettivo di aiutare ad ottenere dati non pubblicati. Quando gli autori invitati hanno dichiarato i loro conflitti di interesse sono state fatte delle modifiche al team dei revisori per assicurare la conformità con le politiche interne. In effetti, il professor Arbyn, il primo autore, ha introdotto la sorveglianza post-marketing degli effetti della vaccinazione anti-HPV in Belgio. Il Prof Arbyn non è finanziato né dall’EMA né da ditte che producono il vaccino.

Riguardo l’RCT in Costa Rica, oltre a fornire il vaccino (grant N01-CP-11005), GSK ha fornito supporto per gli aspetti dello studio associati alla presentazione per l’approvazione alla commercializzazione (FDA BB-IND 7920). Questo si considera a tutti gli effetti come un finanziamento della ditta. La Cochrane è sicura che gli autori non abbiano conflitti di interesse rilevanti, ma Jørgensen e collaboratori non sono d’accordo. Ad esempio, il primo autore, Prof Arbyn, secondo la revisione Cochrane ha ricevuto finanziamento per viaggi da GSK, MSD e SP fino al 2008. Arbyn è stato sino al 2008 nel comitato consultivo di GSK. Nel 2011 EUROGIN ha finanziato le sue spese di viaggio, e le conferenze EUROGIN sono finanziate da varie aziende con interesse nel cancro cervicale. Nel 2014, l’unità di ricerca di Arbyn, all’Istituto Scientifico di Salute Pubblica Pasteur, ha ricevuto un finanziamento di 48,000 € da MSD-SP (co-produttore del Gardasil) per uno studio di sorveglianza degli effetti del vaccino anti-HPV in Belgio (studio SEHIB). L’unità di Arbyn ha inoltre ricevuto finanziamenti per la ricerca da BD, Bio-Greiner, Abbot e Cepheid per studi di validazione di test sul genotipo dell’HPV (studio VALGENT, finanziamenti valutati rispettivamente in 21.000, 21.000 e 38.000 €). Nel 2018, Arbyn è nel comitato che organizza il programma EUROGIN in cui MSD è sponsor platinum. L’ultimo autore della revisione Cochrane, Dr Markowitz, è sponsorizzato da MSD tramite Medscape.

Le relazioni pubbliche sulla revisione sono state acritiche. All’annuncio della revisione, la riunione di commento di esperti terzi ha incluso 6 esperti, tutti del Regno Unito, benché la Cochrane sia un’organizzazione internazionale. Due avevano conflitti d’interesse finanziari con produttori del vaccino, un terzo era responsabile delle vaccinazioni in Public Health England, che promuove i vaccini anti-HPV. Tutti gli esperti si sono espressi lodando la revisione ed efficacia e sicurezza del vaccino, nessuno ha avanzato critiche.

La presentazione al pubblico dei risultati della revisione Cochrane è stata cauta ed equilibrata, ma riconosciamo che potrebbe migliorare la trasparenza quando sono riportate opinioni di esperti esterni. Nessuno degli individui citati è stato cercato o contattato da Cochrane. I nostri team di stampa e comunicazione riconoscono che la fonte di qualsiasi futura “reazione scientifica” alle revisioni pubblicate potrebbe essere resa più esplicita, osservando che queste opinioni rappresentano le prospettive personali e non riflettono le opinioni o le politiche di Cochrane.

Gli Editor Cochrane non hanno commentato le nostre note: “Due degli esperti hanno avuto conflitti di interesse finanziari con un produttore di vaccini anti-HPV” e “nessun esperto ha criticato la recensione”. Siamo d’accordo sul fatto che in futuro si dovranno rendere espliciti i conflitti di interesse di chi commenta una revisione Cochrane, ma sottolineiamo che il personale addetto alla comunicazione della Cochrane dovrebbe selezionare solo ricercatori senza conflitti di interesse finanziari.