Lo scorso 21 Ottobre, in Francia, la Commissione di trasparenza della Haute Autorité de Santé (HAS), organismo pubblico indipendente, ha emanato un comunicato-stampa che ha suscitato notevole interesse, ma anche tante polemiche: i quattro farmaci utilizzati per il morbo di Alzheimer e le altre demenze degenerative hanno ottenuto un giudizio “insufficiente” nella classifica del Service Medical Rendu (SMR) e perciò non meritano di essere rimborsati dallo Stato.
Il SMR è un criterio della Sanità Pubblica francese per classificare farmaci o dispositivi medicali, in funzione della loro utilità da un punto di vista terapeutico o diagnostico. A partire dal 2004, l’Assicurazione Malattie rimborsa i farmaci che hanno ottenuto l’autorizzazione all’immissione in commercio, in maniera proporzionale al loro SMR, che è valutato dalla Commissione di trasparenza della HAS.
Quest’ultima classifica i farmaci in quattro livelli: “SMR insufficiente” farmaco non rimborsabile; “SMR debole” rimborso del 15%; “SMR moderato” rimborso del 30%; “SMR importante” rimborso del 65%.
I farmaci in questione sono: donepezil (Aricept), memantina (Ebixa), rivastigmina (Exelon) e galantamina (Remynil). La Commissione di trasparenza ritiene che i quattro farmaci non siano utili, anzi che possano determinare troppi effetti collaterali, a fronte di un beneficio non verificato. Nella precedente classificazione, elaborata nel 2011, era stato loro attribuito un livello SMR “debole”, il che comportava un rimborso del 15% da parte dell’Assicurazione Malattie.
La Commissione ha rilevato che questi farmaci hanno “un’efficacia tutt’al più modesta, associata ad una scarsa tolleranza” ed ha insistito sulla “necessità di una presa in carico globale dei pazienti e di coloro che li assistono, considerando anche approcci non farmacologici”. Ha inoltre specificato che “l’interesse di questi farmaci è insufficiente per giustificare la loro rimborsabilità da parte del Servizio Sanitario pubblico”.
Nel comunicato stampa, la HAS non ha usato mezze parole: “Considerata l’assenza di pertinenza clinica dell’efficacia di questi farmaci e dei rischi di comparsa di effetti collaterali, la HAS considera che questi farmaci non hanno più posto nella strategia terapeutica.”
Come logica conseguenza, la Commissione di trasparenza ha chiesto al Ministro della Sanità francese che quei farmaci non siano più rimborsati dallo Stato. Si tratta di una decisione importante, sia per l’impatto sociale (le demenze degenerative colpiscono in Francia 850.000 persone) sia per l’impatto finanziario (negli ultimi 25 anni sono stati spesi diversi miliardi di euro per il rimborso dei farmaci “anti-demenza”). Se fosse accolta, sarebbe una decisione storica, perché la Francia sarebbe il primo paese al mondo a farlo, mettendo fine ad una pressante attività di lobbying da parte delle Case farmaceutiche.
Riportiamo il testo dell’intervista di Eric Favereau del quotidiano Libération al prof. Olivier Saint-Jean, membro della Commissione di trasparenza oltre che direttore del reparto di geriatria all’Ospedale Europeo Georges Pompidou e della riabilitazione/lungodegenza all’ospedale Corentin-Celton. Il prof. Saint-Jean, che ha seguito la vicenda dei farmaci “anti-demenza” sin dal suo inizio, commenta la decisione presa dalla Commissione e racconta la storia di questi farmaci.
Libération (L): La Commissione ha sentenziato che i farmaci contro il morbo di Alzheimer sono inutili. Dunque non c’è più alcun dubbio?
Olivier Saint-Jean (OSJ): La Commissione esprime un giudizio sul SMR (Service Medical Rendu): in pratica viene valutata l’efficacia del farmaco ed i suoi effetti collaterali. Abbiamo preso in considerazione tutti gli studi effettuati sulla terapia del morbo di Alzheimer.
L: Che cosa avete scoperto?
OSJ: L’efficacia è tutt’al più minima. Non raggiunge in ogni caso la soglia della significatività clinica e tutto ciò in studi la cui durata massima è stata di sei mesi. Inoltre la popolazione oggetto di studio non era rappresentativa della popolazione colpita dalla malattia di Alzheimer: l’età media era di 75 anni e le persone che soffrivano contemporaneamente di altre patologie sono state scartate. In pratica il campione esaminato non era rappresentativo. Infine la Commissione ha rimarcato che non vi è alcuna misura dell’impatto di questi farmaci sul lungo periodo. Ciò non permette di sapere
se essi cambiano il destino dei malati, in termini di autonomia, di qualità di vita, o semplicemente nel poter scegliere di restare nel proprio domicilio. Gli unici effetti sono stati osservati su una scala di misura delle funzioni cognitive poco pertinente ed anche su questa scala la soglia minima non è stata raggiunta. Dunque, efficacia tutt’al più estremamente marginale, nel breve periodo.
L: E sugli effetti collaterali?
OSJ: I dati di tolleranza indicano effetti indesiderati importanti, soprattutto frequenti a carico dell’apparato digestivo, cardiovascolari (potenzialmente gravi, anche se poco frequenti), ma anche sintomi psichici come incubi, crisi d’ansia e, infine, altri diversi effetti come crampi, riniti, non necessariamente gravi, ma che rendono ancor più penosa la vita dei pazienti. La conclusione della Commissione di trasparenza è, dunque, che il rapporto beneficio/rischio non è favorevole a questi quattro farmaci. Insufficiente perché siano considerati utili. Noi abbiamo espresso un parere sfavorevole. Di conseguenza essi dovrebbero essere cancellati dalla lista dei farmaci rimborsabili.
L: Nel 2011, avevate già indicato l’efficacia limitata di questi farmaci, ma avevate mantenuto il rimborso, ritenendo che la loro prescrizione preservasse il legame terapeutico con il paziente. Che cosa è cambiato?
OSJ: Abbiamo indagato più a fondo su questi farmaci. E poi è emerso un elemento nuovo,
rappresentato dal fatto che oggi disponiamo di aiuti non farmacologici. Disponiamo di un’altra presa in carico credibile. Ricordo comunque che nel 2011 la votazione in Commissione era stata molto serrata e la decisione finale era stata presa con un solo voto di scarto. Quanto al fatto di mantenere la rimborsabilità di questi farmaci perché essi consentirebbero di mantenere un legame terapeutico con il paziente, si tratta di un approccio arcaico. È fare medicina all’antica. Inoltre non è mai stato dimostrato che questi farmaci apportino il benché minimo beneficio nella vita reale dei pazienti. Al contrario, un vasto studio (condotto a Montpellier, Bordeaux, Dijon) che ha coinvolto oltre 10 000 persone in Francia ha mostrato risultati sconcertanti. Certo, ci sono degli errori metodologici, ma le persone che sono state visitate nei centri specialistici per i disturbi cognitivi e che sono state trattate con farmaci, hanno avuto una prognosi peggiore e in maggior percentuale sono finite in strutture dedicate a persone anziane non autosufficienti.
L: Perché la constatazione dell’inutilità di questi farmaci ha richiesto tanto tempo prima di essere considerata?
OSJ: La Francia non è un caso a parte. Le autorità sanitarie in tutti i paesi hanno temporeggiato. Il primo tentativo di sospendere il rimborso è stato fatto in Gran Bretagna, ma è stato fermato dalle
Case farmaceutiche che hanno presentato ricorso in tribunale, mettendo in dubbio la metodologia utilizzata. Anche i tedeschi hanno tentato, così come i canadesi. Tutti i documenti scientifici puntavano sulla non-efficacia, ma non se ne è fatto niente. C’era una sorta di impossibilità simbolica a dire che non c’erano farmaci contro il morbo di Alzheimer.
L: Oggi a che punto sono gli altri paesi?
OSJ: I farmaci sono ancora rimborsati. Se il ministro seguisse il nostro parere, la Francia sarebbe il primo paese al mondo a farlo, il primo a dire che il re è nudo.
L: Andiamo un attimo indietro: quando sono apparsi questi farmaci?
OSJ: È una storia impressionante. Tutto inizia quando alla fine degli anni ‘70 si mette in evidenza un legame tra la gravità dei deficit cognitivi e la riduzione dell’acetilcolina, un neurotrasmettitore cerebrale. Traendo spunto dalla terapia della malattia di Parkinson, si è pensato di aumentare la disponibilità di questo neurotrasmettitore nel cervello riprendendo un vecchio farmaco degli anni ‘40, utilizzato in anestesia: la tacrina. Tre studi clinici sono partiti intorno al 1985: uno in Francia, uno in Gran Bretagna e un altro in California. I primi due sono stati ben condotti e categorici: nessun beneficio. Essi però sono durati un po’ a lungo. L’ultimo studio, quello realizzato in California, è stato condotto solo su 17 malati con una metodologia dubbia e pasticciata, eppure i risultati annunciati furono spettacolari. Oggi sappiamo che i dati di quello studio californiano erano stati truccati. La seriosa rivista New England Journal of Medicine, presa dalla smania dello scoop, pubblicò lo studio nel novembre 1986, con un editoriale che si felicitava per la scoperta…americana. Quelli che resistevano, che esprimevano scetticismo, furono tacciati di essere dei burocrati. In Francia, Le Monde aveva titolato: “Il morbo di Alzheimer finalmente battuto”. La ruspa era partita. Il colmo è che proprio in Francia i ricercatori della Salpetrière avevano condotto lo studio più rigoroso, mostrando già allora l’inefficacia e la tossicità della tacrina.
L: Il lancio di questi farmaci fu subito un successo?
OSJ: L’aumento delle vendite è stato in effetti progressivo, ma regolare, fino a raggiungere un plafond negli anni 2000 con circa il 40% dei malati che hanno avuto una prescrizione, anche breve, di uno dei quattro farmaci. Poiché molto presto, dopo sei mesi, la metà dei pazienti interrompeva il trattamento, i medici hanno cominciato a dubitare.
L: Ma essi tuttavia hanno continuato a prescrivere.
OSJ: Nell’attesa di fare nuovi studi più approfonditi, la tentazione di prescrivere inizialmente non era illegittima. Le Case farmaceutiche però si sono ben guardate dal fare nuovi studi. La richiesta di effettuare studi di più lunga durata, cioè oltre i sei mesi, su variabili più indicative dell’evoluzione dello stato di salute dei pazienti, è rimasta del tutto inascoltata.
L: Questo ritardo è dovuto all’azione di contrasto delle Case farmaceutiche?
OSJ: Certamente. Vi porto un esempio molto attuale: la Commissione ha ricevuto un certo numero di relazioni e segnalazioni, inviate sia da medici dei centri di cura per le demenze, sia da società scientifiche di neurologia, geriatria e psico-geriatria. Le argomentazioni proposte erano esattamente le stesse di quelle presentate dalle Case farmaceutiche alla Commissione. Parola per parola. Ma non c’è da sorprendersi, visto che le cosiddette “società scientifiche” hanno stretti legami finanziari con le aziende farmaceutiche.
L: L’associazione France Alzheimer continua a difendere il mantenimento del rimborso.
OSJ: È un loro diritto, ma non hanno comunque il monopolio della parola dei malati. Nella
Commissione di trasparenza siedono due rappresentanti delle associazioni dei malati. Ciò significa che le istanze dei malati vengono ascoltate. Non va tuttavia nascosto che i militanti di France Alzheimer, in alcune realtà locali, svolgono un lavoro eccezionale. A livello nazionale, il discorso è più complesso, perché vi sono dei conflitti di interesse indiscutibili.
L: Quale ruolo rivestono ancora questi farmaci nella presa in carico dei pazienti affetti da demenza di tipo Alzheimer?
OSJ: A partire dal 2011, dopo la pubblicazione del parere della Commissione di trasparenza che esprimeva un interesse terapeutico “debole”, è iniziato un progressivo calo delle prescrizioni, al ritmo del 10% l’anno. Oggi il dubbio è diffuso. Ma si stima che da 30.000 a 40.000 pazienti ricevano queste terapie per alcuni mesi. Ciò comporta una spesa per la collettività di 100-130 milioni di euro l’anno. Negli anni 2000, questa cifra era salita a circa 400 milioni di euro l’anno.
Potete rendervi conto dell’enormità delle cifre spese…in perdita. E del numero di aiuti umani per i pazienti e i loro care-givers che si sarebbe potuto finanziare con questi miliardi di euro. Che pasticcio, che vergogna!
L: Esistono oggi altri farmaci contro la malattia di Alzheimer?
OSJ: No. Non c’è niente, né sui sintomi, né sull’evoluzione della malattia. Quando compaiono i disturbi cognitivi, noi non siamo in grado di curarli e nemmeno siamo in grado di fermare l’evoluzione della malattia. Ma questa assenza di “cure” non ci impedisce di essere efficaci nel “care”. È tutta la logica delle prese in carico non farmacologiche, che in Francia sono state implementate a partire dal 2008 con il Piano Nazionale Alzheimer: strutture ambulatoriali territoriali e ospedaliere di day hospital, squadre di intervento domiciliare, unità operative specializzate negli ospedali e nelle residenze sanitarie per anziani, tecniche di rieducazione cognitiva, supporto ai care-givers, soggiorni di tregua, amministratori per i casi complessi… La lista è lunga e soprattutto la disponibilità esiste quasi dappertutto in Francia.
A distanza di una settimana dal pronunciamento della Commissione di trasparenza, il ministro francese della Sanità, la Sig.ra Marisol Touraine, ha annunciato che non seguirà le indicazioni della HAS. In Francia i farmaci utilizzati per le demenze continueranno ad essere rimborsati, ma la breccia è ormai aperta: lo scorso 4 novembre, tre organizzazioni sindacali di medici convenzionati (MG France, FMF, Bloc) hanno esortato i loro iscritti a sospendere la prescrizione dei quattro farmaci giudicati inefficaci e potenzialmente pericolosi dalla HAS.
(*) http://www.liberation.fr/france/2016/10/19/alzheimer-les-produits-prescrits-ne-sont-pasutiles_1523050
Ermanno Pisani