Importanti scoperte hanno contribuito ad aumentare l’aspettativa di vita per i pazienti che soffrono di diversi tipi di cancro. La riduzione della mortalità da cancro è stata principalmente dovuta alla prevenzione, alla diagnosi precoce e all’organizzazione delle cure dei pazienti oncologici. I nuovi farmaci antitumorali (i così detti “biologici”) spesso offrono benefici limitati ai pazienti e i loro costi sono alle stelle. Il registro oncologico prospettico dei Paesi Bassi ha rivelato un incremento mediano nella sopravvivenza dei pazienti con tumori solidi avanzati di poco più di un mese negli ultimi 10 anni. La crescente gamma di nuovi trattamenti in oncologia può portare ad aspettative irrealistiche del paziente e, se non debitamente gestita, spinge la società a costi sanitari insostenibili.
Quali sono i fattori che probabilmente contribuiscono all’uso di trattamenti oncologici di basso valore? Con l’avvento dei programmi di approvazione accelerata dei farmaci (soprattutto negli ultimi 10 anni), le approvazioni basate su prove limitate (ad esempio l’uso di endpoint surrogati e studi non di fase 3) si verificano sempre più spesso. Cosa è un endpoint surrogato? È un marcatore che compare prima dell’endpoint primario, per questo usato per le approvazioni accelerate. Ad esempio, in oncologia:
– endpoint surrogato: la sopravvivenza libera da progressione, ovvero il tempo che intercorre tra il trattamento e la successiva ripresa della crescita tumorale;
– endpoint primari: l’aumento della sopravvivenza globale e il miglioramento della qualità della vita.
“I farmaci antitumorali che ricevono l’approvazione accelerata dalla FDA sulla base del miglioramento delle misure surrogate sono soggetti a studi di conferma. La maggior parte degli studi di conferma che verificano il beneficio dei farmaci antitumorali ad approvazione accelerata utilizzano nuovamente endpoint surrogati per la verifica. Gli studi di conferma a volte non sono completati fino a diversi anni dopo l’approvazione accelerata. Tutti gli studi di conferma che non sono riusciti a mostrare un miglioramento nell’endpoint primario hanno utilizzato l’aumento della sopravvivenza globale come endpoint primario. L’approvazione accelerata non viene sempre ritirata, anche quando i risultati degli studi di conferma sono negativi. Le linee guida cliniche continuano a raccomandare farmaci antitumorali per indicazioni per le quali gli studi di conferma non sono riusciti a mostrare un beneficio clinico, a volte nonostante il ritiro dell’approvazione.”(1)
Ecco un esempio, fra i tanti, dal mondo reale. Il bevacizumab ricevette l’approvazione per il trattamento del cancro al seno dopo che un RCT rivelò un effetto positivo sulla sopravvivenza libera da progressione. Successivi ripetuti RCT fallirono nel confermare questo effetto positivo, non mostrarono alcun miglioramento in termini di sopravvivenza globale, anzi dimostrarono un aumento della tossicità legata al bevacizumab; l’approvazione fu quindi revocata. Rilevante è osservare che questa opzione di trattamento è attualmente ancora inclusa nelle linee guida del National Comprehensive Cancer Network sul cancro al seno.
“Senza la sponsorizzazione industriale degli studi clinici, l’innovazione potrebbe non raggiungere i nostri pazienti. Potenziali conflitti di interessi finanziari si verificano tra tutte le parti interessate, gli sperimentatori e gli editorialisti delle riviste, così come i membri delle agenzie di regolamentazione. Gli studi hanno mostrato un’associazione tra la probabilità di approvazione del farmaco nelle linee guida e i conflitti di interessi finanziari dell’autore principale.”(2)
Lorenzo Del Moro
1. Gyawali B, Rome BN, Kesselheim AS. Regulatory and clinical consequences of negative confirmatory trials of accelerated approval cancer drugs: retrospective observational study. BMJ 2021;374 https://www.bmj.com/content/374/bmj.n1959
2. Schnog JJB, Samson MJ, Gans ROB, Duits AJ. An urgent call to raise the bar in oncology. BR J Cancer 2021;16 August 2021 https://www.nature.com/articles/s41416-021-01495-7