Forever young
I want to be forever young
Do you really want to live forever?
Forever, and ever
Bob Dylan
Negli USA, la definizione di proprietà intellettuale e il rapporto fra farmaco brevettato e versione generica sono regolati dal Hatch-Waxman Act del 1984. Da quell’anno in poi il numero di brevetti per ciascun farmaco è gradualmente aumentato fino ad arrivare a 2,7 per ogni prodotto. La protezione brevettuale dura 20 anni a partire dalla data di deposito della domanda e, almeno in via teorica, non è rinnovabile. La burocrazia e le tappe per arrivare alla commercializzazione restringono i tempi dell’esclusiva a circa 12,2 anni. Per posticipare il più possibile la scadenza del brevetto, le ditte farmaceutiche hanno messo in opera negli anni numerosi escamotage. Ad esempio, si può registrare il farmaco per un’indicazione pediatrica o per una nuova affezione, o più semplicemente cambiando la formulazione da capsule a compresse solubili o a sciroppo. Il più delle volte le modifiche per ottenere un nuovo brevetto sono insignificanti e di valore clinico dubbio.
Quando rinverdisci un farmaco (evergreening), ha affermato Joel Lexchin, non stai mirando a un qualche miglioramento terapeutico, stai cercando semplicemente dei vantaggi economici per recuperare pienamente quanto speso in ricerca e sviluppo, mantenendo il monopolio delle vendite.[1] Sempreverde è un farmaco vecchio camuffato da nuovo senza avere alcun vantaggio in più. Secondo una ricerca il 78% di tutti i farmaci di recente brevetto entrati nel mercato dal 2005 al 2015 in realtà non erano ‘nuovi’, ma prodotti già esistenti. Questa cosmesi avviene soprattutto per i campioni di vendite, i cosiddetti blockbuster. Si tratta di un fenomeno molto attrattivo; infatti, una volta sperimentata una qualche modalità di evergreening, la ditta ripeterà più volte l’escamotage in almeno il 50% dei casi.[2] Un sistema molto usato verso la fine degli anni ’90 era il chiral switching (Figura). Sfruttando il fatto che alcuni farmaci possiedono due arrangiamenti strutturali, uno dei quali può avere qualche vantaggio, si prolunga la vita del farmaco registrandone una delle due forme con un nuovo nome, magnificando un miglioramento il più delle volte inesistente. In altri casi, una volta studiato che non è il farmaco in sé che agisce, ma un suo metabolita, si può registrare quest’ultimo con un nuovo nome, proponendolo come più rapidamente attivo. Per spostare i consumi da omeprazolo a esomeprazolo, in realtà la stessa molecola, e dimostrare che il secondo era più potente, lo si commercializzò a un dosaggio doppio (leggere al proposito quanto scriveva Luca Iaboli nel numero di gennaio 2021 della Lettera). Più semplicemente, si può protrarre il brevetto associando al farmaco in scadenza una seconda molecola. Al chiral switching spesso si associa il product hopping. Si tratta di orchestrare un grande battage pubblicitario per preparare in anticipo i medici a saltare (to hop) sul nuovo prodotto. A campagna pubblicitaria completata, quando è pronta la nuova versione, il vecchio può uscire dal mercato oppure, nella versione soft, lo si lascia poiché ormai il pubblico e i medici sono stati orientati sul nuovo.
| Espediente | Vecchio farmaco | Nuovo farmaco |
| Associazione | Alendronato | Alendronato + vitamina D |
| Riformulazione | Lansoprazolo cpr Fluoxetina cps | Lansoprazolo cpr sol. Fluoxetina cpr sol. |
| Enantiomeri | Citalopram Cetirizina Omeprazolo Ofloxacina Loratadina | Escitalopram Levocetirizina Esomeprazolo Levofloxacina Desloratadina |
| Metaboliti | Gabapentin | Pregabalin |
Nel patent thickets (letteralmente: selva di brevetti), si carica un nuovo prodotto di numerosi brevetti così da rendere arduo da parte dei generici evitare di incorrere in costosissime azioni legali per violazione di esclusiva. Revlimid, ad esempio, il farmaco più venduto per il trattamento del mieloma, entrato nel mercato nel 2015, ha collezionato 96 brevetti e il suo prezzo è aumentato del 79% dal 2012. Humira, biotecnologico usato inizialmente per l’artrite reumatoide, ha ottenuto nel tempo 132 brevetti, 75 dei quali formulati nei tre anni prima dell’uscita dei biosimilari, con esclusività di fatto fino al 2034. Anche se il brevetto originale era scaduto nel 2016, a oggi nessun biosimilare della molecola è ancora riuscito a entrare nel mercato USA. A pensarci bene, non c’è da meravigliarsi per cento brevetti su un singolo farmaco, quando uno smartphone può arrivare a 250.000. Nel pay-for-delay, ci si accorda pagando i produttori di generici perché ne ritardino la commercializzazione. In alcuni casi la transazione non avviene con denaro, ma con un accordo commerciale di non belligeranza, come è avvenuto fra Wyeth e Teva per l’antidepressivo Efexor, quando Teva ha pagato royalties a Wyeth sulle vendite del generico.
Naturalmente le pratiche qui descritte possono essere usate in varia associazione rendendo ancora più blindato un brevetto. Non esiste fino ad ora una vera normativa che impedisca, di fatto, l’evergreening, anche se, sostiene un’informativa del Congresso USA del 2020, si tratta di metodi anti competitivi che caricano il sistema sanitario, le assicurazioni e i pazienti di un sovrapprezzo assai oneroso a fronte di un beneficio risibile o assente.[3] Una ricerca dell’università di Ginevra pubblicata su PlosMed ha analizzato l’impatto economico di otto vecchi farmaci resi evergreen dal 2001 al 2008 con vari trucchetti: alendronato, citalopram, cetirizina, loratadina, gabapentin, omeprazolo, simvastatina e zolpidem.[4] Nell’intervallo di tempo considerato, il numero di pazienti trattati con il prodotto modificato e griffato sono raddoppiati. Il costo totale dei farmaci studiati, pari a 171 milioni €, è stato così suddiviso: 103 milioni per i farmaci di marca, 41 milioni per gli evergreen e solo 27 milioni per i generici.
Un evergreening che ha fatto scalpore in tutto il mondo è stato il Glivec, la cui versione ‘aggiornata’ aveva avuto modifiche non sostanziali. La corte suprema indiana ne respinse la validità sostenendo che le migliorie apportate al prodotto erano clinicamente insignificanti a fronte di un costo notevolmente maggiorato, costo che sarebbe stato sopportato soltanto in presenza di una reale novità clinica. Il Glivec, che è usato per il trattamento della leucemia mieloide e altre forme oncologiche, costa circa 2.600 dollari al mese, mentre il suo equivalente è disponibile per soli 175 dollari. La battaglia legale avviata da Novartis nel 2006 si è conclusa in modo negativo per la ditta solo nel 2013. Sulla vicenda, esemplare sia dell’evergreening che dell’uso spregiudicato della proprietà intellettuale, suggerisco la (ri)lettura dell’articolo di Alice Fabbri su Salute Internazionale.[5]
Più di recente, alcune ditte farmaceutiche hanno scoperto un nuovo stratagemma per prolungare i brevetti. Un recente articolo segnala come il prezzo di un farmaco anti narcolessia (Xyrem) sia aumentato in modo vistoso per un principio attivo sintetizzato e testato più di mezzo secolo fa.[6] Il costo di una dose è balzato da 7,67$ nel 2011 a 36,96$ all’inizio del 2021. La ditta produttrice ne ha esportato per 1.7 miliardi$ nel 2020 e la competizione con la versione generica non avverrà prima del 2025, 23 anni dopo la sua approvazione da parte di FDA. Dov’è il trucco? Il brevetto scadeva nel 2021, ma aggiornando il foglietto illustrativo con una indicazione sulla sicurezza il gioco è fatto.
Per limitare il fenomeno dell’evergreening il Congresso USA ha di recente introdotto una nuova norma che permette al generico di rimanere in commercio anche se l’originale ha acquisito nuovi brevetti, a patto che non si sfruttino le nuove indicazioni d’uso, ma solo le originali. Si tratta della cosiddetta skinny label, etichetta ridotta. In realtà, nel Hatch-Waxman Act qualcuno ha trovato un cavillo (o cavallo, di Troia) per superare lo skinny labeling ed eliminare del tutto la concorrenza. FDA, infatti, può impedire che la versione generica rimanga in commercio se le ulteriori indicazioni aggiunte al farmaco griffato riguardano la sicurezza del paziente. Così, per la Jazz Pharmaceutical è stato molto facile condurre uno studio su 20 (venti!) volontari sani e dimostrare che il sodio valproato se assunto con lo Xyrem ne aumenta del 25% i livelli plasmatici. Una volta chiesto un nuovo brevetto su questo avviso di sicurezza, il generico non può più essere venduto sfruttando lo skinny labeling. Il gioco è fatto, brevetto prolungato fino al 2025, indipendentemente dal fatto che le informazioni siano clinicamente significative.
Un altro esempio è la teriflunomide, usata nella sclerosi multipla, che nel 2020 ha fatturato 1.7 miliardi$. Aveva il brevetto in scadenza lo scorso anno, anche qui lo stesso trucco. Sanofi ha condotto un studio con 15 volontari sani e dimostrato che la rosuvastatina aumenta i livelli della teriflunomide. Ha così potuto chiedere una nuova modifica con l’avviso di sicurezza che ne ha prorogato il brevetto fino al 2023, 9 anni dopo la scadenza naturale. Che si tratti di un mero trucco è confermato dal fatto che in Europa il brevetto è di fatto scaduto. Per ora, questa modalità è stata usata soltanto da altri due farmaci, ma è possibile che molte ditte seguano l’esempio.
Nei casi più fortunati (per le ditte, s’intende) a prolungare il brevetto ci pensa direttamente il SSN. Ne ha dato notizia Vittorio Agnoletto qualche giorno fa in una trasmissione radiofonica. Mentre in Europa si vota per impegnare i governi ad appoggiare una moratoria sui brevetti dei vaccini anti-Covid19, l’Italia ha prolungato i brevetti dei tre vaccini in uso, Pfizer, Moderna e AstraZeneca.[7] Peggio di così!
A cura di Giovanni Peronato
1. Collier R. Drug patents: the evergreening problem. CMAJ 2013; 185:E385-6
2. Feldman R. May your drug price be evergreen. J Law Biosci 2018;5:590-647
3. Drug Pricing and Pharmaceutical Patenting Practices February 11, 2020. Congressional Research Service https://sgp.fas.org/crs/misc/R46221.pdf
4. Vernaz N et al. Patented drug extension strategies on healthcare spending: a cost-evaluation analysis. PLoS Med 2013;10(6): e1001460
5. https://www.saluteinternazionale.info/2013/04/il-caso-glivec-davide-contro-golia-india-vs-novartis/
6. Bloomfield D et al. Extending drug monopolies by patenting safe drug use. JAMA Intern Med 2022; doi: 10.1001/jamainternmed.2021.7954
7. https://www.ilfattoquotidiano.it/2022/02/14/vaccini-anti-covid-litalia-proroga-i-brevetti-e-fa-un-enorme-regalo-alle-multinazionali/6492184/