Secondo Thomas Marciniak, il ricercatore della Food and Drug Administration americana (FDA) che ha rivelato lo sporco affare del rosiglitazone, il Sistema dei trial randomizzati è allo sbando e sta vieppiù peggiorando. Lo ha detto in un’intervista con una redattrice del BMJ.(1)
Per inciso, nonostante le denunce di Marciniak sulla cardiotossicità del rosiglitazone (di cui abbiamo già scritto in precedenti newsletter), la FDA ha recentemente alleggerito le restrizioni su questo farmaco per il diabete. Marciniak, spesso etichettato come un ribelle o un lupo solitario, destino che sembra accomunare molti di coloro che svelano le debolezze del sistema, sostiene che l’industria del farmaco è ormai diventata una “marketing machine”, dimenticandosi di essere coinvolta con la nostra salute. Se è così, dice, bisogna impedirle di avere il controllo dei trial clinici. Nonostante la maggioranza dei ricercatori siano onesti, è a causa delle debolezze del sistema che non possiamo più fidarci dei trial clinici. Ecco alcuni esempi riportati da Marciniak.
Nel 2003, all’inizio della sua carriera alla FDA, aveva analizzato i risultati dei trial sull’eplerenone, un antagonista dell’aldosterone per il trattamento dello scompenso cardiaco susseguente a infarto miocardico.(2) Prima di iniziare il trial, i ricercatori avevano deciso che l’endpoint dovesse essere la morte. A trial iniziato, però, lo sponsor fece aggiungere un secondo endpoint: un ricovero in ospedale per complicazioni cardiache. E ci riuscì nonostante fosse proibito dallo stesso accordo iniziale sulla condotta del trial, che prevedeva non ci fossero interferenze da parte dello sponsor. Il trial stava dando risultati positivi già con l’endpoint primario, ma li dette doppiamente positivi, e favorevoli allo sponsor, aggiungendo un endpoint secondario.
Negli anni seguenti Marciniak si dedicò ai dati mancanti, quelli di pazienti che si ritiravano da un trial dopo aver dato il consenso, quelli non seguiti fino alla fine del trial, quelli in qualche modo mancanti nel database finale. Si rese conto che la percentuale di dati mancanti aumentava in maniera esponenziale nel tempo, tra l’indifferenza dei suoi capi alla FDA. In uno studio sul ticagrelor, un antipiastrinico, Marciniak rilevò 26 problemi con i dati (eventi non o mal registrati, date errate, consensi ritirati, etc), per un totale di 13% di dati mancanti. Ma il responsabile del suo ufficio non dava importanza a questi fatti e contestava le sue analisi, producendo alla fine, dopo quasi due anni, un controrapporto che portò all’approvazione del farmaco da parte della FDA.
Marciniak ha anche denunciato pubblicamente il fatto che la FDA spenda più tempo e risorse per approvare l’efficacia dei farmaci che per provarne la sicurezza dopo l’approvazione e la commercializzazione.(3) La discussione riguardava farmaci come il losartan e il valsartan, usati per la terapia dell’ipertensione. La FDA li aveva approvati dopo aver condotto una meta-analisi sugli studi pubblicati, nonostante vi fossero studi che mostravano un aumento del rischio di cancro con il loro uso prolungato. Marciniak, non convinto, rifece la meta-analisi e ottenne risultati diversi; si accorse anche che la meta-analisi interna non aveva considerato tra gli eventi avversi i carcinomi del polmone. Ma i responsabili della sua unità gli fecero notare che, se poteva rifare una meta-analisi, vuol dire che non aveva altro di cui occuparsi nel suo lavoro. Ma Marciniak continua con la sua battaglia perché pensa di avere l’obbligo di rendere pubblici i suoi dubbi sulla sicurezza dei farmaci anche se ciò esula dalle sue responsabilità contrattuali.
Ma cosa si potrebbe fare per prevenire tutti questi problemi. Secondo Marcia Angell, per molti anni a capo del NEJM e ora ipercritica sul sistema dei trial clinici, all’industria non dovrebbe semplicemente essere permesso di condurne. Marciniak pensa che ciò creerebbe più problemi e opta per regolamenti che tolgano dalle mani dell’industria il controllo sui trial. Per esempio, propone che i dati non siano registrati in database controllati dall’industria, ma direttamente su registri gestiti dalle agenzie regolatorie. Anche la responsabilità della randomizzazione dovrebbe essere tolta all’industria e assegnata alle stesse agenzie o ad altri organi indipendenti. Ma l’industria si opporrebbe vigorosamente a queste e altre simili misure, ovviamente. In alternativa, come ha fatto la GlaxoSmithKline (GSK) nel Giugno del 2013, l’industria potrebbe impegnarsi ad essere più trasparente. Ma Marciniak crede che ci sia un trucco; l’industria renderà pubblici i dati solo dopo averli accuratamente “addomesticati”, a suo parere. A mo’ di esempio cita il trial denominato RECORD, commissionato dalla European Medicine Agency (EMA) alla GSK dopo aver approvato il rosiglitazone nel 2000 e pubblicato sul Lancet.(4) Il trial non mostrò nessun aumento del rischio di infarto miocardico. Ma quando Marciniak esaminò i dati grezzi, trovò 11 diversi problemi di dati mancanti. Per dirimere la questione, la FDA chiese a ricercatori indipendenti di rianalizzare i dati; le loro conclusioni coincisero con quelle dell’articolo del Lancet, ma dettero anche ragione a Marciniak su alcuni dati mancanti. Secondo Marciniak, ciò è dovuto al fatto che nessuno ha avuto né avrà mai accesso al dataset completo, gelosamente custodito da GSK. Marciniak è disposto a pagare una cena in un lussuoso ristorante al CEO di GSK se riesce a dimostrare che i dati consegnati ai ricercatori indipendenti, e prima alla FDA, erano completi.
1. Cohen D. FDA official: “clinical trial system is broken”. BMJ 2013;347:f6980 http://www.bmj.com/content/347/bmj.f6980?etoc=
2. Pitt B, Remme W, Zannad F, Neaton J, Martinez F, Roniker B, et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med2003;348:1309-21
3. Burton TM. Dispute flares inside FDA over safety of popular blood-pressure drugs. Wall Street Journal 2013 May 30 http://online.wsj.com/article/SB10001424127887324682204578515172395384146.html?mod=WSJ_hps_LEFTTopStories#articleTabs%3Darticle
4. Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, Curtis PS, Gomis R, Hanefeld M, et al. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent combination therapy for type 2 diabetes (RECORD): a multicentre, randomised, open-label trial. Lancet 2009;373:2125-35