Che stronzio!

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Due docenti dell’università di Aukland (Nuova Zelanda) hanno pubblicato sul BMJ un articolo che mette in luce i colpevoli ritardi di EMA (Agenzia Europea del Farmaco) nel segnalare al pubblico degli effetti avversi del ranelato di stronzio (Rs). Il farmaco in questione, prodotto dalla francese Servier, viene registrato nel 2004 con indicazione per l’osteoporosi post-menopausale. Ottiene notevole successo, produce fino al 2010 un fatturato di 200 milioni di euro l’anno ed è usato da circa 3,4 milioni di pazienti/anno. Nell’aprile 2013 EMA segnala un aumento del rischio cardiovascolare nell’uso del farmaco e ne restringe le indicazioni. Perché solo allora? Erano giunti nuovi dati? È quello che si chiedono i due autori tracciando la cronistoria degli eventi, molto complessa e non priva di ombre.(1)

 

In realtà non c’erano ‘nuovi’ dati, ma solo quelli presentati dallo studio TROPOS, iniziato nel 1996, completato nel 2003 e pubblicato nel 2005, dati che EMA aveva elaborato nel 2006-07. Lo studio aveva dimostrato che nelle 2500 donne trattate con Rs per 5 anni le fratture periferiche si erano ridotte del 2.3% (rischio assoluto). Nel 2006 gli eventi avversi di natura cardiovascolare erano stati raccolti, riassunti e presentati in modo abbastanza confuso (assenza di tabelle sinottiche). In ogni caso il rischio assoluto di eventi cardiaci importanti (per la maggior parte infarti) poteva essere calcolato come aumentato del 2%, anche se questo non era direttamente menzionato nel report clinico sulla sicurezza inviato ad EMA (richiesto poi in visione dagli autori dell’articolo).

 

Tra il 2006 ed il 2007 EMA elabora i dati dello studio TROPOS associandoli con altri in suo possesso, relativi ad uno studio di fase II di piccole dimensioni: si conferma l’aumento di incidenza del rischio cardiovascolare, definito come “lievemente più elevato”. Richiesta di spiegazioni in merito, la francese Servier nega quanto asserito dai consulenti EMA, e ribadisce che il farmaco non incrementa il rischio cardiovascolare, nemmeno nelle persone a rischio basale aumentato, negando motivazione alcuna per una modifica del bugiardino. EMA prende per buoni i dati presentati e non ritiene di monitorare un eventuale eccesso di segnalazioni sugli effetti collaterali di natura cardiovascolare del farmaco.

 

Nel 2011 viene inviato ad EMA un nuovo studio relativo all’uso di Rs, questa volta su soggetti maschi, denominato MALEO, che conferma un raddoppio di rischio cardiovascolare (8.7% vs 4.6% del placebo). Servier e gli autori dello studio asseriscono però che la differenza era solo casuale, per la disparità di rischio basale dei due gruppi. EMA chiede ancora ragguagli a Servier, che propone di produrre ulteriori dati con un nuovo RCT e uno studio osservazione retrospettivo su pazienti già trattati.

 

Così si arriva al 2013 quando Servier presenta il report periodico sulla sicurezza dei prodotti in commercio, dal quale traspare un lieve aumento di rischio cardiovascolare, pari a 0.6%. Secondo Bolland e Grey, però, i dati numerici dei casi di infarto in questo report non sono concordanti con quelli presentati in precedenza.

 

A questo punto il comitato per la farmacovigilanza e valutazione del rischio (PRAC) di EMA rivede i dati, siamo ormai nel marzo 2013, e chiede ancora delucidazioni a Servier, allo scopo di definire una volta per tutte il profilo rischio/benefici del Rs. Servier porta ulteriori dati di studi osservazionali in cui si dimostra che in un sottogruppo di pazienti a basso rischio cardiovascolare basale il rapporto è favorevole. EMA prende per buoni questi dati senza farli verificare e pensa di modificare le indicazioni del farmaco, restringendone l’uso a pazienti con osteoporosi grave e a basso di rischio cardiovascolare. Siamo nell’aprile 2013.(2) Ma 10 esperti sui 40 componenti del PRAC dissentono da questa decisione, sostenendo che il Rs dovrebbe essere ritirato dal commercio.

 

A questo punto entra in gioco il comitato per i prodotti di uso umano (CHMP), che in seno ad EMA ha la responsabilità finale della commercializzazione dei farmaci. Nello stesso tempo si riapre la discussione in seno al PRAC, che acquisisce valutazioni di esperti esterni nel campo dell’osteoporosi, cardiologi ed epidemiologi, e si esprime questa volta per la sospensione del farmaco con 25 voti favorevoli e 15 contrari. Siamo al 10 gennaio del 2014, la nuova raccomandazione appare nella pagina web dell’EMA.(3)

 

Un mese dopo, febbraio 2014, il CHMP decide di superare la decisione del PRAC mantenendo in commercio il Rs, ma restringendone fortemente l’uso a pazienti che non abbiano altre opzioni di trattamento e siano nel contempo a basso rischio cardiovascolare.(4) Nella votazione, 10 membri su 37 disapprovano la scelta perché basata su studi osservazionali con pochi eventi, casi controllo non omogenei, dubbia validazione di una analisi per sottogruppi. Attualmente il Rs rimane in commercio con queste restrizioni; in Italia viene indicato da AIFA (Nota 79 modificata) come farmaco di terza scelta.

 

Quali possono essere state le conseguenze dei tentennamenti di EMA? Perché di fronte agli stessi dati nel 2006 e nel 2013 sono state prese decisioni così diverse? Il ritardo di EMA nel segnalare il rischio cardiovascolare ha permesso al mercato del Rs di espandersi; nel 2012 veniva registrato in 101 paesi e commercializzato in 81. Molti pazienti erano cardiopatici, basti pensare che in Danimarca il 20-35% delle persone che lo usavano erano potenzialmente a rischio cardiovascolare. Un ritardo di 10 anni nel segnalare i rischi di un farmaco sono veramente troppi e la lentezza della burocrazia interna ad EMA traspare in tutta la sua negatività. Oltre alla lentezza delle decisioni, quasi vi fosse una subalternità al colosso farmaceutico francese, è mancata una chiara volontà di ricerca degli effetti avversi, la mancanza di trasparenza, il mancato invio dei dati in anonimato a revisori esterni indipendenti, la dichiarazione di conflitto di interessi dei componenti del comitato di esperti EMA.

 

A guardar bene sembra ci sia stato un eccesso di considerazione per un farmaco che non sembra proprio un campione di efficienza. Nella raccomandazione finale del PRAC, quella che si esprime contro l’uso del Rs nell’osteoporosi, si constata come il farmaco prevenga soltanto 5 nuove fratture periferiche, 15 nuove fratture vertebrali e 0.4 fratture di femore per ogni 1000 anni paziente. Ma per fare ciò esso può provocare 25 casi in più di infarto, 11 di embolia polmonare,11 di scompenso di cuore. Non c’è che l’imbarazzo della scelta. Inoltre, in studi osservazionali più recenti, il Rs avrebbe dimostrato di aumentare anche la mortalità per tutte le cause. Non si capisce come abbia potuto essere registrato e rimanere in commercio per dieci anni. É il caso di dirlo: che stronzio!

 

Vorrei fare tre commenti a margine:

1) La querelle Servier/Libération/Bapt.

Nel 2011 Servier intentava causa per diffamazione al quotidiano francese Libération che aveva sostenuto come l’azienda farmaceutica avesse nascosto ad EMA i dati reali degli effetti avversi del Rs. Dopo lo scandalo Mediator® (Benfluorex) EMA aveva più volte inviato ispettori in Servier, nel 2009 e nel 2011, in quanto sarebbero stati scoperti errori di codifica sul rapporto “effetti indesiderati”’ del Rs, ma non si era espressa. Gérard Bapt, cardiologo, deputato al parlamento francese, nonché presidente della commissione di indagine su Protelos® (Rs), aveva dichiarato come Servier avesse eretto a sistema la segnalazione in difetto degli effetti collaterali, aggiungendo come la reazione di EMA fosse stata troppo morbida. Anche contro di lui Servier aveva intentato un’azione legale per diffamazione con richiesta di 50mila€ per danno d’immagine.(5)

2) A proposito di chi emana le linee guida.

Nel febbraio 2014, un mese dopo la sospensione del Rs, appare uno studio osservazionale danese su Annals of Rheumatic Diseases, l’organo ufficiale di EULAR (Lega Europea contro i reumatismi), da cui provengono le linee guida per gli specialisti europei. Gli autori concludono che l’uso di Rs nel mondo reale non comporta un’associazione significativa di eventi coronarici acuti (sic!).(6)

3) La matematica è un’opinione?

Ancora dopo i fatti narrati, nel settembre 2014, il belga Jean-Yves Reginster, uno dei massimi esperti nel campo dell’osteoporosi, pubblica un articolo che prende in considerazione la preoccupazione dei medici sugli effetti avversi del Rs e conclude che i problemi sono presenti solo negli studi clinici, non nella vita di ogni giorno: “The increased risk for cardiac events with strontium ranelate has been detected in RCTs but not in real life.”(7) Le opinioni degli esperti (Rs sicuro), quella del CHMP (Rs sicuro solo in assenza di rischio cardiovascolare) e quella del PRAC (Rs da non usare nell’osteoporosi) sono basate sugli stessi studi, sugli stessi dati numerici! Da quando la matematica è un’opinione?

 

Libera traduzione e commento di Giovanni Peronato

  1. Bolland MJ, Grey A. Ten years too long: strontium ranelate, cardiac events, and the European Medicines Agency. BMJ 2016;354:i5109 http://www.bmj.com/content/354/bmj.i5109
  2. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jspcurl=pages/news_and_events/news/2013/04/news_detail_001774.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1
  3. http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/Protelos-Osseor-EMA_announcementITA.pdf
  4. http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/DHPC_Protelos-Osseor_Rev.AIFA_final.pdf
  5. http://www.liberation.fr/societe/2011/09/07/protelos-les-faits-indesirables_759513, http://www.liberation.fr/societe/2011/09/07/protelos-servier-persiste-dans-le-mensonge_759628
  6. http://ard.bmj.com/content/73/6/1037.abstract
  7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4196504/