Recentemente si è svolto un interessante dibattito durante il Cochrane Methods Symposium di Quebec City circa l’opportunità di inserire le fonti di finanziamento come fonti di bias nella valutazione del rischio di bias degli studi (ovvero quei fattori capaci di influenzare oggettivamente i risultati degli studi; attualmente la Cochrane valuta almeno 6 categorie di bias per ogni studio, p. es. selection bias, reporting bias…) da parte della Cochrane Collaboration nelle sue revisioni sistematiche. Il dibattito ha visto come protagonisti da una parte Jonathan Sterne dell’Università di Bristol, UK e dall’altra Lisa Bero e Peter Gøtzsche della Cochrane Collaboration. Vi invitiamo a leggere tutti e tre gli interventi e riportiamo qui un riassunto dell’editoriale scritto da Lisa Bero, Co-Chair della Cochrane Collaboration, dal titolo “Perché la scheda di valutazione Cochrane dovrebbe includere le fonti di finanziamento tra i fattori che possono influenzare gli studi” [“Why the Cochrane risk of bias tool should include funding source as a standard item”] .

Bero LA. Why the Cochrane risk of bias tool should include funding source as a standard item [editorial]. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013;(12):ED000075.

Sterne JAC. Why the Cochrane risk of bias tool should not include funding source as a standard item [editorial]. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013;(12):ED000076.

RIASSUNTO

Il Cochrane Handbook definisce come bias (fattore in grado influenzare gli studi) “ogni errore sistematico, o deviazione dalla verità, nei risultati o nelle inferenze”[1]. Una recente Revisone Cochrane ha dimostrato che le fonti di finanziamento rappresentano una fonte di bias[2]. Studi sponsorizzati dalle industrie farmaceutiche hanno riportato più frequentemente risultati favorevoli sia in termini di efficacia (risk ratio 1.32, 95% CI 1.21-1.44) che di danni ( risk ratio 1.87, 95% CI 1.54-2.27), rispetto a quelli non sponsorizzati dall’industria. Inoltre, studi sponsorizzati dall’industria riportavano conclusioni favorevoli più spesso di quelli non sponsorizzati, anche dopo aver controllato per la dimensione dell’effetto (“effect size”, misura statistica che varia considerevolmente in funzione di dose, outcome misurati, reporting bias…)[3] [4].

Il bias dovuto alle fonti di finanziamento può derivare da un’influenza sistemica sulla conduzione degli studi o sulla metodologia dello studio, dal fatto che tutti i risultati e le analisi dello studio non vengano integralmente pubblicati, o da una combinazione di questi meccanismi [5]. I risultati degli studi possono essere influenzati per enfatizzarne l’efficacia e minimizzarne gli effetti collaterali, ad esempio scegliendo un comparatore inferiore ( a causa della dose, del farmaco o della via di somministrazione) [6, 7], influenzando la codifica dell’outcome [6], influenzando il modo in cui i  dati vengono analizzati[8], e quali dati e outcome vengono riportati e pubblicati[9].

Inoltre un bias può derivare dalle fonti di finanziamento anche quando tutti gli stadi considerati sono finanziati dall’industria. Per confronti testa a testa tra statine e altri farmaci, l’influenza delle fonti di finanziamento era determinata da quale produttore finanziava lo studio, e non semplicemente dal fatto che lo studio fosse finanziato di per sé dall’industria. Nel confronto testa a testa infatti prevaleva più frequentemente il prodotto finanziato dallo sponsor rispetto al prodotto del competitor, anche dopo aver corretto i risultati tenendo conto di tutte le altri possibili fonti di bias [10]. Perciò quando vi è competizione tra farmaci della stessa classe, le fonti di finanziamento possono influenzare l’outcome in favore degli interessi commerciali dello sponsor.

Le stesse Cochrane Reviews non hanno fatto un lavoro adeguato nel dichiarare le fonti di finanziamento dei trial inclusi nelle review. Roseman et al hanno mostrato che solo 46 di 151 Review Cochrane riportavano completamente o parzialmente le fonti di finanziamento dei trial inclusi[11]. Attualmente lo standard MECIR (Methodological Expectations of Cochrane Intervention Reviews) richiede che i dettagli sulle fonti di finanziamento di ogni trial incluso nella review e le dichiarazioni di interessi degli autori vengano riportate nella tabella “caratteristiche degli studi inclusi” [12]. Sarebbe più appropriato che queste informazioni venissero riportate assieme alle altri possibili fonti di bias nell’apposita tabella che descrive le possibili fonti di rischio di bias dei singoli studi.

Quelli che si oppongono all’aggiunta delle fonti di finanziamento come fattore nella valutazione del rischio di bias degli studi sostengono che i meccanismi di bias possono essere identificati, perfettamente misurati e sono inclusi quantitativamente nei risultati delle meta-analisi. È impossibile e concretamente impraticabile un’accurata misura di tutte le fonti di bias. Per esempio, documenti interni dell’industria sponsor possono essere necessari per scoprire come il design di uno studio sia stato deliberatamente manipolato o per determinare come i risultati siano stati arbitrariamente riportati o analizzati. È più realistico valutare il rischio di bias degli studi inclusi nelle review sistematiche attraverso metodi empirici per identificare fattori che ne possano influenzare i risultati, come è stato dimostrato per le fonti di finanziamento come fonti di bias. L’impatto di una fonte di bias può essere valutato descrittivamente o eseguendo un’analisi per sottogruppi, che comparino gli studi finanziati dall’industria a quelli non finanziati dall’industria, una pratica già entrata nell’uso comune nelle Cochrane Reviews. Una fonte di bias non deve essere ignorata, anche quando non ne comprendiamo integralmente il meccanismo, esattamente come non viene ignorato un danno causato da una terapia solo perché’ non ne conosciamo il meccanismo d’azione, o non vengano ignorati gli effetti dannosi del fumo solo perché non conosciamo esattamente come il fumo causi il cancro. Per questo motivo, le fonti di finanziamento devono essere valutate come fattore indipendente di rischio di bias di uno studio.

Riassumendo, le fonti di finanziamento devono essere inserite come fattore nella valutazione del rischio di bias degli studi da parte della Cochrane perché:

1. Le fonti di finanziamento rientrano nella definizione di bias
2. Vi è prova empirica di come vi sia un bias correlato alle fonti di finanziamento
3. Il bias correlato alle fonti di finanziamento non può essere evidenziato tramite gli altri fattori di bias attualmente considerati nella valutazione del rischio di bias
4. I fattori di rischio di bias non sono mutualmente esclusivi
5. Un bias dovuto alle fonti di finanziamento può presentarsi anche quando tutti gli studi sono finanziati dall’industria

1. Higgins JPT, Altman DG, Sterne JAC (editors). Chapter 8: Assessing risk of bias in included studies. In: Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Available from handbook.cochrane.org

2. Lundh A, Sismondo S, Lexchin J, Busuioc OA, Bero L. Industry sponsorship and research outcome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012;12:MR000033. dx.doi.org/10.1002/14651858.MR000033.pub2

3. Hart B, Lundh A, Bero L. Effect of reporting bias on meta-analyses of drug trials: reanalysis of meta-analyses. BMJ 2012;343:d7202. dx.doi.org/10.1136/bmj.d7202

4. Als-Nielsen B, ChenW, Gluud C, Kjaergard LL. Association of funding and conclusions in randomized drug trials: a reflection of treatment effect or adverse events? JAMA 2003;290(7):921–8. dx.doi.org/ 10.1001/jama.290.7.921

5. Odierna DH, Forsyth SR, White J, Bero LA. The cycle of bias in health research: a framework and toolbox for critical appraisal training. Accountability in Research 2013;20(2):127-141. dx.doi.org/10.1080/08989621.2013.768931

6. Gøtzsche PC. Deadly Medicines and Organised Crime: How Big Pharma Has Corrupted Healthcare. London: Radcliffe Publishing, 2013.

7. Safer DJ. Design and reporting modifications in industry-sponsored comparative psychopharmacology trials. Journal of Nervous and Mental Disease 2002;190:583–92.

8. Juni P, Dieppe PA. Are selective COX 2 inhibitors superior to traditional non steroidal anti-inflammatory drugs? BMJ 2002:324:1287. dx.doi.org/10.1136/bmj.324.7349.1287

9. Vedula SS, Bero L, Scherer RW, Dickersin K. Outcome reporting in industry-sponsored trials of Gabapentin for off-label use. New England Journal of Medicine 2009;361(20):1963–71. dx.doi.org/10.1056/NEJMsa0906126

10. Bero L, Oostvogel F, Bacchetti P, Lee K. Factors associated with findings of published trials of drug-drug comparisons: why some statins appear more efficacious than others. PLOS Medicine 2007;4(6):e184. dx.doi.org/10.1371/journal.pmed.0040184

11. Roseman M, Turner EH, Lexchin J, Coyne JC, Bero LA, Thombs BD. Reporting of conflicts of interest from drug trials in Cochrane reviews: cross sectional study. BMJ 2012;345:e5155. dx.doi.org/10.1136/bmj.e5155

12. The Cochrane Collaboration. Standards for the reporting of new Cochrane Intervention Reviews Version 1.1 [updated 17 December 2012]. Available from www.editorial-unit.cochrane.org/mecir

Daniele Mandrioli