Dell’Avastin e del Lucentis ormai si sono dette moltissime cose; facciamo un riepilogo degli aspetti tecnici e nelle conclusioni trattiamo punti che non ci pare siano emersi nel dibattito di questi giorni.
– Bevacizumab (Avastin®), un farmaco di Roche registrato per il trattamento del carcinoma del colon-retto, è risultato efficace anche nel trattamento delle maculopatie essudative (DMA, DME, RVO, MMD)(1) e del glaucoma neovascolare, al punto che, nel maggio 2007(2) era stato inserito nelle liste della legge 648/96. Tali liste contengono farmaci il cui utilizzo nelle indicazioni specifiche è autorizzato da AIFA nonostante l’Azienda farmaceutica non abbia provveduto alla registrazione dell’indicazione, in quanto AIFA ha valutato sussistere le evidenze di efficacia e sicurezza da studi clinici almeno di fase II, tali da autorizzarne l’uso(3). Per questa ragione, i medicinali contenuti in tali elenchi sono erogabili a totale carico del SSN. Nel caso del bevacizumab, proprio per il trattamento della DMLE, una iniezione di bevacizumab ha un costo per il SSN pari a circa 15 euro.
-Alla fine del 2008 viene autorizzata da AIFA l’immissione in commercio di un nuovo farmaco, un cosiddetto me too, (cioè un farmaco che è strutturalmente molto simile ad un altro già noto) (4), il ranibizumab (Lucentis®) di Novartis per il trattamento della DMLE. Una iniezione di ranibizumab aveva inizialmente un costo per il SSN pari a 1.100 euro poi sceso a circa 900 e ad oggi si attesta a circa 650 euro.
– Nel marzo 2009, a seguito dell’immissione in commercio del ranibizumab per il trattamento della DMA e con le successive estensioni di indicazione, AIFA ha provveduto ad escludere progressivamente il bevacizumab dalle liste della 648/96 fino a cancellarlo completamente nell’ottobre 2012(5), sottraendogli pertanto il quadro legale che, sulla base delle evidenze disponibili di rapporto positivo di efficacia e sicurezza, ne aveva consentito, fino a quel momento, l’uso consolidato sui pazienti in ambito oculistico. Di conseguenza ne è stato impedito l’utilizzo a carico del SSN, consentendone l’uso solo sotto la responsabilità diretta del singolo medico in base all’art 3 della legge n.94/1998.
– La motivazione addotta da AIFA a supporto della progressiva eliminazione di Avastin® dalle liste della Legge 648/96 è stata il rispetto della normativa che un farmaco può essere incluso in tali liste solo in caso di non esistenza di una valida alternativa terapeutica on-label.
– Già nel 2009 la Regione Emilia Romagna con la delibera 1628, aveva legiferato per il
mantenimento nel proprio SSR dell’utilizzo off-label di bevazizmab per la cura delle
maculopatie degenerative legate all’età (DMA).
– A febbraio 2012 una nota dell’AIFA inviata alla Direzione Sanità della Regione Emilia
Romagna afferma: “un’ulteriore estensione dell’uso off-label dell’Avastin non appare legittimo dal punto di vista normativo e scientifico, al di là del risparmio di spesa che potrebbe conseguirne”. Da osservare che si era già in piena preparazione della spending review.(6)
– Nello stesso anno, la Regione Emilia Romagna aveva analizzato ulteriormente le evidenze di letteratura disponibili per i due farmaci e alla luce degli elementi raccolti aveva pubblicato un rapporto tecnico(7) su efficacia e sicurezza del bevacizumab intravitreale nel trattamento della Degenerazione Maculare Legata all’età (DMA) che concludeva così: “Alla luce della sostanziale sovrapponibilità fra i due farmaci in termini di benefici e rischi e in considerazione di un costo 70 volte superiore di ranibizumab, la Commissione Regionale del Farmaco ritiene che il bevacizumab dovrebbe essere il farmaco di prima scelta nella terapia della DMLE anche ai fini della sostenibilità complessiva della spesa sanitaria.” Il documento aveva inoltre valutato le implicazioni economiche della scelta tra bevacizumab e ranibizumab. Nel rapporto infatti si legge: “Le terapie intraculari con bevacizumab e ranibizumab hanno un costo molto diverso: ranibizumab ha un prezzo ex factory pari a 1.100,00 euro per fiala monouso da 0,23 ml mentre bevacizumab nella confezione da 100 mg ha prezzo ex factory pari a 321,85 euro. Poichè la dose di bevacizumab da utilizzare è molto piccola rispetto alle confezioni commerciali, è necessario frazionarlo in unità posologiche per uso oculistico; il frazionamento viene eseguito nei laboratori galenici delle Aziende Sanitarie della Regione Emilia‐Romagna seguendo un protocollo condiviso; il costo di una unità posologica di bevacizumab è inferiore a 16,00 euro. La stima di spesa per ogni paziente per un anno di trattamento con ranibizumab è pari a 13.700,00 euro rispetto ai 194,00 euro del bevacizumab (pari ad un rapporto di 1:70). Il numero di cicli di trattamento (ove per ciclo di trattamento si intende una iniezione al mese per 3 mesi consecutivi) con bevacizumab nel corso del 2011 nella Regione Emilia-Romagna è stato
di 4.078 con un costo di 198.154,00 euro. Lo spostamento della prescrizione su ranibizumab comporterebbe una spesa incrementale di oltre 15 milioni di euro all’anno.”
– È così quantificato il danno provocato dalla cancellazione del bevacizumab dalle liste della 648/96 per la sola Regione Emilia-Romagna.
– Sempre nel 2012 l’AIFA ha pubblicato un comunicato di alert sull’uso intravitreale di
bevacizumab recepito da EMA, che ha indotto anche le Regioni più lungimiranti e critiche a
trasmettere tale segnalazione alle Aziende Sanitarie chiedendo la sospensione dell’uso
intravitreale di Avastin®,
– Sono state quindi modificate alcune modalità prescrittive che, inevitabilmente, sono andate esclusivamente a vantaggio delle aziende farmaceutiche, senza offrire alcun valore aggiunto ai pazienti.
– Alla luce delle obiezioni sollevate dalla Regione Emilia-Romagna, dalla Regione Veneto e
anche dalla Società Oftalmologica Italiana (SOI), le stesse hanno presentato istanza di
partecipazione al procedimento dell’Autorità Garante della Concorrenza e del Mercato (Anti-Trust), richiesta poi accolta.(8)
– Al termine di questa complessa istruttoria, l’Autorità ha deliberato la condanna e la relativa sanzione salita alla ribalta delle cronache in queste settimane.(9)
– Va segnalato che si sono verificati casi analoghi di immissione in commercio di nuovi farmaci per indicazioni per le quali erano presenti altri farmaci nella lista 648/96. Tocca però registrare che attualmente tali farmaci non sono stati cancellati dalle liste della 648/96, né tantomeno con la tempestività osservata per il farmaco di Novartis. Va precisato peraltro che l’impatto economico di questi farmaci non è deflagrante come quello del ranibizumab e nonostante ciò, proprio l’analogo del ranibizumab è stato tempestivamente eliminato dalle liste della Legge 648/96.
– Vi sono altri esempi che è possibile sviluppare se, come associazione, desideriamo fare
un’approfondimento specifico e continuativo su questo argomento. Ad esempio, basta leggere il punto 174 della delibera sul caso Avastin-Lucentis del 27.02.2014 della Autorità Garante della Concorrenza e del Mercato.
Il caso Avastin/Lucentis solleva diverse riflessioni, alcune delle quali non sembra poi siano emerse negli articoli di stampa.
– Ad esempio l’impossibilità da parte di un’Azienda Sanitaria o di una Regione di richiedere la registrazione di un farmaco per un’indicazione per la quale l’Azienda non ha interesse ad
andare a registrazione. Le royalties sarebbero comunque assicurate all’Azienda farmaceutica proprietaria del brevetto, si assicurerebbe al contempo l’accesso a terapie con evidenze di efficacia e sicurezza ai pazienti, il tutto a costi non speculativi.
– Inoltre, la decisione presa dal Ministro della Salute del governo Monti che normativamente, dall’inizio del 2013, ha impedito di inserire nelle gare pubbliche di acquisto dei farmaci la sovrapponibilità terapeutica delle molecole, pratica invece già diffusa da anni in alcune agenzie regionali per gli acquisti e in diverse aziende sanitarie che effettuavano gli acquisti in comune, centralizzando questa facoltà tecnica, basata su studi ed evidenze di letteratura, riservando solo all’AIFA la facoltà di definire le sovrapponibilità (10)
È stato annunciato che l’Aifa sarà riformata: come?
È interesse anche dei cittadini e di associazioni come la nostra poter concorrere alle decisioni di riforma. Innanzitutto chiediamo che sia modificata l’attuale normativa che impedisce scelte tecniche sulle sovrapponibilità terapeutiche a livello delle strutture/istituzioni sanitarie che hanno assicurato invece in questi anni appropriatezza delle cure e contemporaneamente risparmi per il SSN, assicurando i trattamenti più efficaci e sicuri ai pazienti, ma non prescindendo mai dalla necessità di assicurare farmaci con le più solide evidenze di efficacia e sicurezza.
Nella valutazione del place in therapy dei farmaci non si deve, né si può prescindere da una valutazione anche della sostenibilità economica quale criterio di eticità al fine di poter continuare ad assicurare un servizio sanitario universalistico in un quadro in cui i costi per la salute aumentano continuamente e i tagli sono continui e progressivi.
Il 13 marzo scorso la stampa ha pubblicato la notizia di un intervento legislativo sul tema dei farmaci off-label, attraverso un decreto legge proposto dal Ministro della Salute al CdM del 14 marzo. L’ipotesi di intervento, così come presentato dalla stampa, ci pare un intervento frettoloso e con contenuti che:
– oscurano l’approccio metodologico dell’anti-trust;
– dal punto di vista scientifico l’AIFA non sembra nemmeno tenuta a considerare studi già
esistenti;
– l’iniziativa sembra non prevedere il confronto con le strutture sanitarie pubbliche;
– infine sembra supina agli orientamenti delle Aziende del farmaco in nome di una proprietà del brevetto che nulla sembra avere a che vedere con i reali interessi dei pazienti-cittadini.

Sarà utile ed interessante tenere monitorato con attenzione lo sviluppo degli eventi.

Lucia Alberghini e Giglia Bitassi

1) DMA= Degenerazione Maculare Senile di tipo umido; DME= Edema maculare diabetico; RVO=Edema maculare da

Occlusione Venosa Retinica; MMD=Degenerazione maculare miopica

2) G.U. 28 maggio 2007 N. 122

3) Finanziaria 2008, art. 1 comma 8

4) BIF 228

5) Determinazione AIFA del 18/10/2012 pubblicata sulla G.U. 252 del 27 ottobre 2012

6) comunicazione della Regione prot n. 276555 del 23 novembre 2012.

7) Documento CRF N. 168

8) Delibera del 27.02.2014 della Autorità Garante della Concorrenza e del Mercato.

9) pag. 99 della delibera 27.02.2014

10) Determinazione AIFA n. 204/2014 del 6 marzo 2014