Il 7 giugno 2021 la FDA ha inaspettatamente approvato negli USA il farmaco adacunumab per il trattamento della malattia di Alzheimer. Il panel consultivo aveva dato parere contrario e ben tre membri si sono dimessi per palese dissenso.[1]

Tra questi, un nome di spicco, Aaron Kasselheim, consulente per la neurologia di FDA sin dal 2015. “FDA ha bisogno di rivalutare il modo in cui sollecita e utilizza i comitati consultivi”, aveva dichiarato il professore di Harvard, citando una vicenda analoga. Si tratta dell’eteplirsen, approvato nel 2016 per la distrofia muscolare di Duchenne contro il parere del comitato consultivo.

Adacunumab è un anticorpo monoclonale che sarebbe in grado di ridurre la formazione di placche amiloidi, uno degli elementi che contrassegnano l’Alzheimer, il primo farmaco che mira ad agire sui processi di base della malattia. Secondo studi preliminari pubblicati su Nature nel 2016, su 165 pazienti per 54 settimane si era osservata una scomparsa quasi totale delle placche amiloidi, mentre a 6 mesi dal trattamento i pazienti avevano mostrato un miglioramento cognitivo. Per questo le due aziende interessate, Biogen ed Eisai, avevano intrapreso due studi di fase 3 con quasi 3000 pazienti, RCT interrotti a breve distanza per evidente mancanza di prove di efficacia.

Perché l’approvazione accelerata? Patrizia Cavazzoni, a capo del centro valutazione farmaci di FDA, ha dichiarato: “Come spesso accade quando si tratta di interpretare i dati scientifici, la comunità di esperti ha offerto prospettive diverse”. In pratica il farmaco riduce con ragionevole certezza le placche amiloidi, mentre non è ben chiaro se questo si associa a benefici clinici ma, ha proseguito Cavazzoni “è qualcosa di atteso, di ragionevolmente probabile”.[2]

Per commentare gli eventi è apparso un editoriale sul JAMA Internal Medicine dal titolo significativo: l’etica della disperazione.[3] Per ascoltare le associazioni di familiari di pazienti con Alzheimer, pur nella loro comprensibile disperazione, FDA  ha abdicato alla sua principale funzione di arbitro che stabilisce se un farmaco sia ‘safe and effective’. Ma quanto conta la pressione delle associazioni di pazienti nel processo di approvazione? si chiede ancora l’editoriale, suggerendo 5 considerazioni:

1. L’approvazione rapida serve per farmaci promettenti quando ulteriori studi per dimostrare il beneficio clinico porterebbero a un ritardo significativo, non per salvare farmaci il cui beneficio clinico non ha prove sufficienti.
2. Adacunumab ha avuto il supporto solo di una parte delle associazioni di pazienti, alcune delle quali hanno mostrato un evidente conflitto di interessi. L’Alzheimer Association, ad esempio, ha ricevuto supporto considerevole (valutato fra 250mila e 499mila dollari) nel corso del 2020 proprio da Eisai e Biogen, rispettivamente produttore del farmaco e partner di mercato.
3. FDA ha obblighi anche con coloro che diverranno i futuri pazienti e che oggi desiderano siano approvati soltanto farmaci sicuri ed efficaci (l’adacunumab ha prodotto edema cerebrale evidenziato alla RMN nel 40% dei pazienti, con nausea, vomito, cefalea, disorientamento e microemorragie, ndr).
4. È da considerarsi positiva la comunicazioni fra FDA e pazienti, famiglie e gruppi di sostegno, ma dovrebbe essere un dialogo a doppio senso. Ascoltare, certo, ma anche educare al significato di prove scientifiche e di rapporto tra benefici e rischi.
5. Da ultimo, nell’approvazione di un farmaco FDA deve assolutamente resistere al concetto di “è meglio di niente”.

Ma è di pochi giorni fa la notizia che una nuova analisi indipendente degli studi di fase III avrebbe dimostrato la capacità del farmaco di ridurre un biomarcatore associato alla riduzione delle placche amiloidi e del declino cognitivo. L’annuncio è stato dato con gran squillo di trombe a Boston in occasione del CTAD ( Clinica Trials on Alzheimer Disease) dal responsabile Ricerca e Sviluppo di Biogen, aggiungendo che si tratta di dati “solidi e concordanti”. Vedremo.

A cura di Giovanni Peronato

1. https://www.reuters.com/world/us/third-member-us-fda-advisory-panel-resigns-over-alzheimers-drug-approval-2021-06-10/

2. https://www.wired.it/scienza/medicina/2021/06/08/aducanumab-farmaco-alzherimer/

3. Largent EA et al. FDA Drug Approval and the Ethics of Desperation. JAMA Intern Med. Published online October 25, 2021. doi:10.1001/jamainternmed.2021.6045

LEGGI TUTTA LA LETTERA n 97