Perché sanguina la copertina del BMJ?
La copertina del BMJ del 26 luglio è coperta di sangue (www.bmj.com/content/349/bmj.g4670), ma non si tratta di Gaza o dell’aereo della Malaysian, eventi concomitanti in quella data, ma di una emorragia da farmaci. Nel numero quasi monografico si parla del dabigatran (Pradaxa®), che ha inaugurato la nuova famiglia di anticoagulanti orali (detti NOAC) che permettono di ridurre gli episodi di ictus cerebrale in soggetti con fibrillazione atriale non valvolare a fronte di un lieve minor rischio di sanguinamento (16.4% anno rispetto a 18.15% anno del warfarin, il farmaco più in uso).
La novità del dabigatran non sta però (solo) in questo. La terapia tradizionale, il vecchio warfarin, scoperto per serendipità nel 1933, ha il grave difetto di richiedere periodici controlli dei livelli ematici, onde non incorrere in emorragia, se troppo elevati, o in complicanze trombo-emboliche, se troppo ridotti. Ecco allora la vera novità, il dabigatran in dose fissa che non richiede alcun monitoraggio dei livelli ematici. Una comodità per i pazienti, specie anziani, costretti a muoversi per il prelievo di sangue e poi a ricontattare il medico per aggiustare le dosi.
Dopo la registrazione FDA nel 2010 (un anno dopo in Europa) il dabigatran raggiunge lo status di blockbuster con un miliardo di dollari di fatturato nel 2012, ma già l’anno precedente la FDA riceveva 542 segnalazioni di emorragie fatali. Il rischio di sanguinamento è intrinseco ad un farmaco anticoagulante, ma nel caso del dabigatran l’emorragia non è arrestabile con un antidoto di facile reperibilità come per il warfarin.
Ma veniamo ora ai fatti più recenti e alla copertina insanguinata. Nel corso di un recente dibattimento processuale negli USA, concluso dall’azienda a maggio del 2014 con il pagamento di 650 milioni di dollari ai 4000 querelanti, è saltato fuori che alcuni pazienti che partecipavano allo studio sul dabigatran e sono deceduti per una emorragia irrefrenabile non sarebbero stati registrati come “sanguinamento maggiore”, ma come morte cardiovascolare. Ancora più inquietante: tramite l’accesso alla documentazione completa dello studio condotto dalla ditta Boehringer, Deborah Cohen, uno degli editor del BMJ, rivela come molti dei sanguinamenti gravi avrebbero potuto essere evitati. Da un’analisi interna si è scoperto che il dabigatran ha la caratteristica di produrre, a parità di dosaggio, livelli ematici molto variabili, mediamente di 5.5 volte, da soggetto a soggetto. Misurando i livelli del farmaco nel plasma e aggiustando la dose secondo questi livelli, si potrebbero ridurre i sanguinamenti maggiori del 30-40% in confronto all’assunzione del warfarin ben controllato.
Dal processo in USA è venuta all’attenzione dei giornali la bozza di un articolo scritto da un ricercatore dell’azienda che ha esaminato le variazioni delle concentrazioni del dabigatran nei singoli pazienti. L’articolo verrà pubblicato molto tempo dopo con conclusioni completamente diverse. Secondo la Boehringer, la modifica dalla bozza alla versione finale ha rappresentato “un’evoluzione nel pensiero degli scienziati sul tema” e non era motivata da preoccupazioni di marketing. Sarà, ma giudicate voi l’evoluzione del pensiero scientifico, confrontando l’articolo come è stato effettivamente pubblicato con la bozza dell’articolo così come era stata scritta inizialmente (vedi Tabella 1). Inizialmente, nella bozza, veniva precisato un range “ottimale” per i livelli ematici del farmaco, mentre nella versione finale del documento ciò non viene fatto. Inoltre, nella versione iniziale, viene esplicitato che se il farmaco ha una concentrazione troppo bassa, potrebbe non riuscire a prevenire un ictus, mentre se ha una concentrazione troppo alta, i pazienti potrebbero essere a rischio di sanguinamento. Nella versione poi pubblicata le caratteristiche del paziente (età, presenza di insufficienza renale, etc) diventeranno più importanti rispetto alle concentrazioni plasmatiche del farmaco.
È il dipendente della Boehringer, nelle conclusioni della bozza che non vedrà mai la luce, che scrive: “Aggiustare la dose per ottenere una concentrazione plasmatica ottimale potrebbe ulteriormente migliorare il rapporto rischio beneficio”. Ma questi dati non vennero mai presentati alle agenzie regolatrici puntando tutto sulla registrazione del dosaggio fisso senza necessità di controlli ematici. Dover dosare il farmaco periodicamente avrebbe infatti annullato quella marcia in più rispetto alla terapia tradizionale, frenando commercialmente il dabigatran. Certo, ci sarebbero state meno emorragie, meno decessi, ma anche molte meno vendite.
Tabella 1: confronto tra le conclusioni cui giunge la bozza dell’articolo, ottenuta grazie ai documenti desecretati nel processo (reperibile online http://www.documentcloud.org/documents/1015002-draftpaper2.html), con quello che sarà poi pubblicato (Really PA et al. The effect of dabigatran plasma concentrations and patient characteristics on the frequency of ischemic stroke and major bleeding in atrial fibrillation patients. J Am Coll Car 2014;63(4):321-328) .
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Articolo pubblicato: |
Bozza dell’articolo |
| Both doses of dabigatran etexilate in RE-LY were associated with a more than 5-fold variation in plasma concentrations, indicating a wide therapeutic range. | In summary, both of the doses of dabigatran etexilate in RE-LY were associated with a more than 5-fold variation of plasma concentrations. |
| Renal function was the predominant patient characteristic that determined plasma concentrations. | Renal function was the predominant patient characteristic that determined exposure, in addition to bioavailability. There were no clinically relevant drug interactions with commonly used P-gp inhibitors. |
| Safety and efficacy outcomes were correlated with plasma concentrations of dabigatran, with age as the most important covariate. | Safety and efficacy outcomes were observed to be dependent on plasma concentrations of dabigatran. |
| At low concentrations there was a significant increase in risk of ischemic stroke and at high concentrations a significant risk of major bleeding. | |
| There is no single plasma concentration range that provides optimal benefit/risk for all patients. | A range of concentrations between 35 and 300 ng/mL optimized the benefit/risk ratio. Up to 20% of patients treated with the 110 and 150 mg b.i.d. doses used in RE-LY may fall outside this range. |
| The balance between stroke risk and bleed risk varied with concentration, suggesting that there is a subset of atrial fibrillation patients who may improve their benefit/risk balance with dabigatran etexilate by a tailoring of the dose in relation to patient characteristics. | While a fixed dose of dabigatran has significant advantages in both safety and efficacy compared to warfarin, adjusting the dose at steady-state to attain an optimal plasma concentration range may further improve the benefit/risk ratio.
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Non viene messa in discussione l’efficacia del farmaco rispetto al warfarin, ma se fosse vero quanto è trapelato dai documenti desecretati, secondo cui monitorando appropriatamente il farmaco e modificandone di conseguenza il dosaggio si potrebbero ridurre i sanguinamenti maggiori del 30-40% nei confronti del warfarin ben controllato, di fatto la Boehringer avrebbe barattato la sicurezza dei pazienti pur di ottenere un numero elevato di vendite.
A cura di Giovanni Peronato e Luca Iaboli
Bibliografia per approfondire:
Articoli correlati di interesse pubblicati sul BMJ del 21-27 Luglio 2014:
– Dabigatran and statins: faith, hype, and transparency (BMJ 2014;349:g4793)
– The trouble with dabigatran (BMJ 2014;349:g4681)
– Dabigatran: how the drug company withheld important analyses (BMJ 2014;349:g4670)
– Boehringer Ingelheim withheld safety analyses on new anticoagulant (BMJ 2014;349:g4756)
– Concerns over data in key dabigatran trial (BMJ 2014;349:g4747)
Articoli correlati di interesse pubblicati sul New York Times:
– Study of Drug for Blood Clots Caused a Stir, Records Show. By Katie Thomas, Feb. 5, 2014: http://www.nytimes.com/2014/02/06/business/study-of-blood-clot-drug-pradaxa-unnerved-its-maker-documents-suggest.html?_r=0
– New Emails in Pradaxa Case Show Concern Over Profit. By Katie Thomas, Feb. 7, 2014: http://www.nytimes.com/2014/02/08/business/new-emails-in-pradaxa-case-show-concern-over-profit.html
– $650 Million to Settle Blood Thinner Lawsuits. By Katie Thomas, May 28, 2014: http://www.nytimes.com/2014/05/29/business/international/german-drug-company-to-pay-650-million-to-settle-blood-thinner-lawsuits.html?_r=1
– Weighing Pradaxa’s Risks. By Roni Caryn Rabin. August 18, 2014: http://well.blogs.nytimes.com/2014/08/18/weighing-pradaxas-risks/?_php=true&_type=blogs&_php=true&_type=blogs&_r=1