Nel 1994 un piccolo gruppo di studiosi stabilì che tutte le donne che avevano una densità ossea inferiore a 2,5 deviazioni standard rispetto alla norma erano osteoporotiche e quelle con densità fra -1.0 e -2.5 osteopeniche. Dopo quella data l’osteoporosi divenne una malattia universalmente riconosciuta. Anche se quel livello di densità ossea doveva avere solo un valore epidemiologico, divenne di fatto la soglia per un intervento farmacologico sempre più diffuso.
La decisione venne presa ad un meeting organizzato a Sheffield (UK) dall’OMS con il supporto finanziario di Rorer, Sandoz e Smith-Kline-Beecham, aziende con forti interessi commerciali nel campo delle malattie metaboliche dell’osso (www.bmj.com/rapid-response/2011/11/01/drugs-pre-osteoporosis-example-prejudice-based-medicine). Anche se non sembra corretto un intervento farmacologico sulla sola scorta di un valore di cut-off arbitrario, da quel giorno in poi (quasi) tutti lo hanno fatto. Che fare quando le linee guida suggeriscono un comportamento che non ci trova d’accordo? La maggior parte dei medici si adegua perché così fan tutti o per potersi giustificare in caso di problemi legali.
All’inizio degli anni ’90, per esempio, si prescriveva una dose elevata di steroidi in caso di trauma al midollo spinale, in base alle linee guida di allora. Queste erano in gran parte sostenute da una revisione della Cochrane Collaboration che aveva affidato a un solo revisore la raccolta dei dati. Costui, Michael Bracken, aveva dichiarato di essere stato occasionale consulente di Pharmacia e Upjohn, noti produttori di steroidi. Fu anche l’autore principale dello studio di riferimento per la revisione Cochrane sull’uso di steroidi nei traumi spinali, pubblicato dal NEJM nel 1990. Molti neurochirurghi espressero allora il loro scetticismo su questo trattamento che esponeva pazienti in condizioni critiche a complicanze infettive potenzialmente fatali. Nel 2003, un neurochirurgo dell’Illinois, FH Geisler volle provare a rianalizzare i dati del lavoro di Braken, ma questi rifiutò di fornire i dati completi della ricerca. I due si ritrovarono l’anno successivo ad un Congresso in Florida. Una votazione cui parteciparono 1000 specialisti confermò l’approvazione delle linee guida sull’uso di steroidi solo da parte del 21%, dato che scese ad un magro 11% dopo il dibattito fra i due contendenti. Solo il 6% votò per mantenere la raccomandazione nelle linee guida. Alla domanda se avrebbero comunque prescritto gli steroidi in futuro, il 60% rispose di sì, motivando la scelta apparentemente contraddittoria con la paura di rivalse legali o con l’assenza di comportamenti alternativi. Un nuovo studio su pazienti con trauma cranico dimostrò successivamente che su 100 pazienti trattati con steroidi ad alte dosi la mortalità era 3 volte più alta che in quelli trattati con placebo. Geiser calcolò allora che abbandonando le linee guida si sarebbero potute salvare 300 persone l’anno. Negli atti dell’ultimo congresso USA di neurochirurgia, pubblicati nel marzo 2013, si è sostenuta alla fine l’inutilità degli steroidi ad alte dosi nei traumi del midollo spinale, comportamento, si sottolinea, che pone a rischio il paziente per effetti collaterali importanti, incluso il decesso (www.newrepublic.com/article/national-institutes-health-fred-geisler-spinal-cord).
Le linee guida sono in genere redatte da un comitato di esperti appartenenti a Società Scientifiche interessate all’argomento. Una recente indagine ha verificato che il 71% dei coordinatori del panel di esperti ha conflitti di interesse, percentuale che sale al 90.5% se si considerano tutti i singoli componenti delle commissioni. Questo può produrre linee guida falsate con effetti amplificati dovuti all’elevato consenso da parte degli aderenti alle Società Scientifiche, che considerano le linee guida stesse come uno standard di cura che può essere usato come giustificativo in caso di problemi legali (anche da parte di chi non le approva dal punti di vista teorico). Va ricordato infine che nominare un farmaco nelle linee guida vuol dire spesso favorirne l’ingresso nei prontuari terapeutici ufficiali.
La trombolisi con alteplase fu introdotta nel 1995 dimostrando che riduceva del 13% il rischio assoluto di disabilità (ma non la mortalità). La procedura, da effettuarsi nelle primissime ore dopo la comparsa dei sintomi, venne accolta con enorme favore dalle Società Scientifiche interessate, che adottarono il farmaco come standard di cura, affermando che il suo uso può salvare vite umane. Questa affermazione venne confutata più tardi in una revisione apparsa sul BMJ. L’autrice sosteneva che non vi fossero studi che supportavano una ridotta mortalità. Qualche anno dopo alcuni neurochirurghi americani, che avevano nuovamente parlato di vite umane salvate dal farmaco, furono costretti a ritrattare l’affermazione nelle stesse pagine del New York Times, che aveva pubblicato l’intervista. Da un’analisi condotta nel 2012 si vede come solo due RCT sui 12 pubblicati sull’uso dell’alteplase abbiano dimostrato benefici, mentre cinque sono stati interrotti per evidente inefficacia, elevata mortalità e aumento di eventi emorragici (www.thennt.com/nnt/thrombolytics-for-stroke/). Il principale di questi studi non è stato però preso in considerazione dalle linee guida del 2011. Secondo un’indagine del 2005 condotta su oltre 1000 specialisti in medicina d’urgenza, il 40% riteneva l’alteplase poco raccomandabile, anche se usato in stretta osservanza temporale come prescritto dalle linee guida, poiché gli eventi emorragici sono molto probabili e l’efficacia non sempre sicura. Una revisione Cochrane del 2009 rileva come gli eventi emorragici siano quadruplicati e l’aumento di mortalità considerevole (circa il 30%). Nonostante ciò è sorprendente come le linee guida del febbraio 2013 adottate da tre società scientifiche USA, Medicina d’Urgenza, Neurochirurgia e Cardiologia, assegnino il grado A di evidenza all’uso dell’alteplase nello stroke. Ancora una volta un’inchiesta online fra 548 specialisti in medicina d’urgenza confermava la scarsa considerazione della procedura, approvata solo dal 16% degli intervistati. Ma alcuni degli autori principali delle linee guida sconfessavano questi dati sostenendo che il consenso era pressoché unanime e i dissenzienti un’esigua minoranza.
Com’è possibile una tale dicotomia interpretativa? Curt Furberg, già metodologo presso la FDA, ha dichiarato al BMJ che queste apparenti contraddizioni possono derivare da un uso sconsiderato dell’analisi per sottogruppi. Quando i dati sono eterogenei è possibile evidenziare i benefici del farmaco selezionando singoli sottogruppi di pazienti, magari giocando sul tempo trascorso fra l’inizio dell’evento ischemico e la terapia. In questo modo è possibile far dire ai numeri ciò che si vuole, o quasi. Negli USA si sta implementando una rete di ospedali “certificati ictus” che consente di risparmiare tempo inviando là le autoambulanze. L’ASA (American Stroke Association) sta lavorando per questo con cospicui finanziamenti da parte delle ditte farmaceutiche produttrici dell’alteplase(Genentech, Boeringer e Novo Disk). Nel redigere le linee guida del 2008, l’associazione dei cardiologi americani (AHA) afferma di aver fatto ogni sforzo per evitare il conflitto d’interessi, ma anche così ben13 su 15 autori avevano legami con le aziende ricordate. L’Institute of Medicine (IOM) ha ribadito nel 2010 che le linee guida ideali dovrebbero essere formulate da soggetti privi di conflitti d’interesse o, in alternativa, che lo sia almeno la metà di chi le ha redatte. In alcuni casi gli autori delle linee guida non hanno apparentemente conflitti d’interesse con le aziende farmaceutiche, ma ricevono finanziamenti da fondazioni come FERNE (Foundation for Education and Research in Neurological Emergencies). Quest’ultima, nel 2008, ha presentato una dichiarazione dei redditi da cui si deduce che il 98% delle sue entrate provengono dalle aziende produttrici di alteplase (50mila$ solo da Genentech). Il presidente di FERNE è un fiero sostenitore dell’alteplase.
Molte sono le linee guida inficiate da conflitti d’interesse apparse negli ultimi anni. Nel 2006 un articolo del NEJM invitava alla cautela nell’uso dell’EPO in pazienti con insufficienza renale; quelli trattati più aggressivamente infatti erano esposti a maggiore mortalità e ricorso alla dialisi. Nonostante ciò le linee guida del 2007 della NKF (National Kidney Foundation), che riceve milioni di dollari di donazioni dalle ditte che commercializzano l’EPO, raccomandava ancora l’uso aggressivo del farmaco. Nel 2004 cambiano le linee guida sul trattamento dell’ipercolesterolemia espandendo a dismisura il numero delle persone da trattare farmacologicamente. Non sorprende che solo uno degli autori non avesse conflitti d’interesse con i produttori di statine, come denunciò tra gli altri John Abramson, l’autore del best seller Overdo$ed America, firmando una petizione al National Institute of Health. Queste e altre linee guida continuano ad essere seguite nonostante le evidenze contrarie perché si preferisce la comodità di attenersi allo standard di cura. Come dicono gli americani di fronte ad eventi inspiegabili, quando la merda colpisce il ventilatore possiamo sempre giustificarci dicendo che è proprio quello che volevamo fare e che stanno facendo tutti, anche se quello che fanno tutti non è affatto piacevole.
* Lenzer J. Why we can’t trust clinical guidelines. BMJ 2013;346:f3830 http://www.bmj.com/content/346/bmj.f3830?etoc=
Libera traduzione e commento di Giovanni Peronato
Per approfondire e per un giudizio ‘meditato’ su alteplase, www.dialogosuifarmaci.it/rivista/pdf/CO-200309-5_608.pdf
Sull’ampliamento dei soggetti da trattare farmacologicamente, www.dialogosuifarmaci.it/rivista/pdf/4e6863fd18877.pdf
Sulle linee guida per il trattamento del’anemia nelle malattie renali qui
Sul rapporto controverso tra linee guida ed evidence based medicine qui