Ci limitiamo a riportare alcuni brani significativi della recente sentenza dell’Autorità Garante per la Concorrenza e il Mercato (AGCM), liberamente scaricabile dal sito della stessa e che consigliamo vivamente di leggere.(1)

“A partire dal 2007, quando Novartis ha avviato la distribuzione europea del Lucentis, a fronte dell’ormai diffuso impiego off-label di Avastin in ambito oftalmico la società si è posta la questione di come proteggere il proprio mercato del prodotto, interrogandosi sulla possibilità di coinvolgere direttamente la licenziante del proprio farmaco, cioè Genentech, e la sua controllante Roche.”

“La vicenda risulta ben ricostruita da uno scambio di mail intercorso nell’aprile 2007 all’interno del gruppo Novartis. In particolare, il capo dei servizi legali di Novartis Farma (Country Legal Head) considera con il suo amministratore delegato (“a.d.”) che “i temi, in estrema sintesi, sono: a) Genentec[h] ha una obbligazione verso Novartis avendole licenziato la molecola in Europa per uso oftalmico. Se adesso l’altro soggetto (Roche) che ha ricevuto licenza per un uso diverso (oncologico) dà, magari suo malgrado e senza responsabilità, adito ad una violazione dei diritti acquisiti da Novartis, Genentec[h] deve intervenire. Così ha fatto per tutelare sé stessa in USA imponendo di indicare sul prodotto oncologico l’esclusività di tale uso”. La questione viene quindi sottoposta dai più alti dirigenti della filiale italiana direttamente alla casa madre.”

“In risposta alla mail appena citata, il dipartimento legale della casa madre (nella persona di un Legal Counsel) sottolinea come in una prospettiva squisitamente contrattuale Novartis non abbia mezzi a disposizione per fermare le vendite di Avastin destinate a uso oftalmico, e al contempo sia importante che la società non venga mai percepita intenta a ostacolare l’uso dell’Avastin: “possiamo fare poco per fermare Avastin off-label ai sensi del nostro contratto con Genentech. […] Dal momento che Avastin non è il nostro prodotto, possiamo fare poco da una posizione contrattuale. Genentech mantiene i diritti di Avastin per gli USA, con Roche che detiene i diritti extra-USA. E’ dunque importante che non siamo visti “bloccare” l’uso di Avastin poiché questo non è il nostro prodotto. Dobbiamo invece cercare di assicurare l’accesso a Lucentis, il prodotto che riteniamo sia meglio tagliato per il trattamento dell’AMD.”

“Dopo tale rilievo, come visto risalente al 2007, a partire dal 2008 si assiste a un progressivo aumento di attività di Roche – nella sua qualità di MAH del farmaco, e in quanto tale unico soggetto legittimato ad agire presso le autorità competenti – volte a ottenere avvertenze e limitazioni relative all’uso off-label di Avastin da parte di diverse agenzie del farmaco: tali attività, intensificatesi dopo l’invio di una DHCP a cavallo tra il 2008 e 2009, consisteranno in varie richieste a EMA di apportare apposite modifiche al RCP di Avastin.”

“A fronte di tali circostanze, risultano agli atti numerosi e rilevanti documenti che consentono d’inquadrare le attività delle imprese parti in un vasto scenario collusivo, finalizzato a differenziare artificiosamente Avastin e Lucentis attraverso l’enfatizzazione dei rischi derivanti dall’uso intravistreale del primo farmaco e il corrispondente richiamo a un’asserita maggior sicurezza del secondo, sfruttando in tal senso anche la circostanza che solo Lucentis disponeva di apposita AIC per usi oftalmici in quanto per Avastin non erano invece mai state richieste registrazioni corrispondenti da parte del suo MAH.”

“La reciproca volontà di concordare una simile “differenziazione” tra prodotti facendo leva sull’ottenimento di apposite variazioni del RCP di Avastin emerge nella maniera più lampante in una mail datata 3 maggio 2012, inviata dall’a.d. di Roche Italia ad alcuni dei suoi massimi dirigenti e all’a.d. di Novartis Farma, dove si legge quanto segue: “Per favore, a che punto siamo con le attività di “differenziazione” dei 2 prodotti? La modifica in scheda tecnica [RCP]? A maggio avremmo dovuto avere qualche intervento regolatorio, corretto?”

“La mail, peraltro, risulta essere stata provocata da un messaggio dell’a.d. di Novartis Farma che segnalava all’a.d. di Roche Italia la notizia di una conferenza stampa appena tenuta dall’a.d. della capogruppo Roche, riportata a livello internazionale dalla stampa generalista con il titolo: “il CEO di Roche dice che Lucentis è il miglior farmaco per la cura della vista, non Avastin”. Il messaggio si conclude quindi con la speranza che la notizia riceva ampia copertura mediatica “anche in Italia.”

“Il piano di “differenziazione” perseguito dalle imprese Parti si è concretizzato in una serie di attività poste in essere dai gruppi Roche e Novartis per evidenziare in maniera artificiosa profili di specifica pericolosità dell’uso intravitreale di Avastin, pur nel dubbio della significatività dei dati a tal fine impiegati. In una mail indirizzata già nel marzo 2012 dal responsabile della farmacovigilanza di Roche Italia (Drug Safety Manager) al suo a.d., in risposta a una richiesta di quest’ultimo sull’eventuale esistenza/consistenza di eventi avversi riconducibili all’uso off-label dell’Avastin, si legge infatti: “sono andato a guardare come è la situazione nel database di AIFA, ci sono 13 segnalazioni delle quali 4 sono casi di letteratura inseriti da noi come previsto dalla normativa vigente. Le altre 9 segnalazioni provengono dalle regioni del nord dove storicamente si segnala di più.”

“All’interno di Roche la consapevolezza dell’efficacia e sicurezza degli impieghi oftalmologici di Avastin appare per altro verso piena. In un documento circolato tra la dirigenza di Roche Italia, ad esempio, l’uso di Avastin e Lucentis per la cura di patologie della vista vengono messi sullo stesso piano, facendo presente che un conoscente “ha una sua parente che dovrebbe sottoporsi al trattamento con Avastin/Lucentis per la [AMD] e […] chiedeva chi dei nostri medici poteva fornirgli delle informazioni. So che per quello che ci riguarda è un fuori indicazione e non siamo autorizzati a fornire info ma qui stiamo parlando di un consiglio ad un collega”. Significativa, al proposito, è altresì la circostanza che la stessa Roche Italia, pur dichiarando di non disporre di dati complessivi sugli usi off-label oftalmici di Avastin in Italia, abbia ammesso di aver effettuato ancora nel 2013 vendite dirette del farmaco – ancorché per quantità limitate – a cliniche private specializzate nelle cure della vista, dunque nella piena consapevolezza della destinazione di tale prodotto a impieghi oftalmici fuori registrazione.”

“Numerose sono inoltre le evidenze agli atti circa la sostanziale strumentalizzazione operata all’interno del gruppo Novartis dei profili di sicurezza del prodotto commercializzato da Roche, Avastin. La capogruppo Novartis infatti, lungi dal concentrarsi sull’esclusiva promozione del proprio farmaco Lucentis – come sarebbe stato lecito attendersi, e del resto consigliato dal suo stesso ufficio legale interno (v. supra, §97) – ha approntato una complessa serie di attività volte a sviluppare e diffondere il più ampiamente possibile una percezione di maggior pericolosità di Avastin, a tale scopo spingendosi addirittura a predisporre apposite pubblicazioni scientifiche e piani di comunicazione mirati.”

“Esemplare in tal senso è un documento dell’inizio del 2013 dove si mostra l’intento di difendere le vendite di Lucentis – con particolare riferimento a Francia e Italia – “generando e comunicando preoccupazioni per la sicurezza di Avastin”. Tutto ciò si mostra in linea con un piano incentrato sul “continuare a spingere messaggi sui rischi per la sicurezza di Avastin” che, per le filiali nazionali, viene specificato nel senso di una “comunicazione efficace dei rischi per la sicurezza di Avastin emergenti e delle questioni metodologiche degli studi comparativi attraverso comunicazione interna (materiali MA/MSL, FAQs, SciOps training support) ed esterna: convegni, finanziamento di pubblicazioni di revisioni degli studi comparativi, articoli sul ranibizumab come tx in pazienti con co-morbidità.”

“Nel medesimo documento, quindi, la casa madre Novartis provvede a dettagliare il compito delle filiali nazionali nel senso di “produrre e diffondere proattivamente e in tempo utile materiale aggiornato su rapporti relativi a eventi avversi di Avastin per usi fuori licenza”116. In maniera simile rileva pure un altro studio interno di Novartis, risalente all’inizio del 2013 e in cui, una volta individuati una serie di Stati UE (tra cui l’Italia) quali “pericolo maggiore” per l’esistenza di usi off-label di Avastin, si parla di “fare leva sui dati di sicurezza e le dichiarazioni dei regolatori contro l’uso intraoculare fuori licenza di bevacizumab per l’AMD al fine di evitare l’erosione off-label.”

“Significativamente, le attività di condizionamento informativo si fanno più sostenute proprio quando la pubblicazione dei risultati di studi comparativi indipendenti (supra, §§73 ss.) ha fatto venir meno la mancanza di dati e percezioni condivise in merito a efficacia e sicurezza degli usi off-label di Avastin: come si vedrà meglio qui di seguito, infatti, dal momento che Roche non aveva provveduto a svolgere ricerche in proposito (o quantomeno a renderle pubbliche), è stato solo con gli studi CATT e IVAN che sono divenuti disponibili dati comparativi tali da rendere i medici più confidenti nell’uso di Avastin in ambito oftalmico.”

“Al fine di difendersi da tale eventualità, tra le priorità di Novartis (aggiornate al marzo 2012) viene dunque espressamente richiamato il raggiungimento di “un numero maggiore di pubblicazioni che sollevino storie di preoccupazioni di sicurezza”, in stretto collegamento con l’ulteriore obiettivo di “sviluppare un piano di comunicazione per la nuova ondata di studi comparativi (IVAN, CATT2 ecc.) basato su quanto appreso dal lancio del CATT1”. Già in un documento del novembre 2010, peraltro, risulta come all’interno di Novartis si considerasse “obiettivo chiave: aumentare l’incertezza intorno alla sicurezza di Avastin” nell’ambito di una dettagliata “strategia difensiva” rispetto all’attesa pubblicazione dei risultati degli studi comparativi indipendenti.”

“Ai vertici di Novartis si considera poi un notevole successo l’aver sminuito le evidenze relative alla sostanziale equivalenza dei due farmaci per usi oftalmici, equivalenza espressa per la prima volta in maniera “ufficiale” con la pubblicazione dei risultati dello studio comparativo CATT a un anno. In un documento del settembre 2012 – elaborato dall’a.d. di Novartis Farma e discusso nell’ambito di una riunione ai vertici della capogruppo appositamente dedicata alla considerazione della “sfida degli usi intravitreali off-label di Avastin” – si legge al proposito che la strategia rimane concentrata su una “enfatizzazione della sicurezza di Lucentis vs. Avastin”, mentre rispetto agli studi comparativi “il rilascio dei dati a un anno dello studio CATT è stato un momento fondamentale che è stato reso un “non evento”.

1. http://www.agcm.it/trasp-statistiche/doc_download/4112-i760-provvedimento.html