Al link http://www.bmj.com/campaign/statins-open-data si apre una pagina ricca di rimandi ad altri documenti, editoriali e articoli, che riassume la querelle tra BMJ e Lancet dopo la pubblicazione da parte del primo di articoli che mettono in dubbio la validità delle statine in soggetti a basso rischio, tenuto conto dell’elevato numero di effetti collaterali. Tutti i link di rimando sono stati riassunti nel loro contenuto in un’APPENDICE.

 

 

La cronistoria inizia con la citazione di un editoriale al vetriolo di Richard Horton,(1) editor del Lancet, del settembre 2016 (Offline: Lesson from the controversy over statins”), che parla di asserzioni non corrette riguardo due articoli pubblicati dal BMJ nel 2013(2) ed il conseguente reclamo di Roy Collins del 2014 presso il COPE (Committee on Publication Ethics), con richiesta di ritrattazione degli stessi.(3) In seguito, secondo Horton, il COPE si sarebbe rifiutato di procedere, mentre secondo il BMJ si sarebbe espresso correttamente. In un documento di ben 41 pagine, pubblicato nell’aprile 2016, dopo un’attesa di 18 mesi, non venivano rilevate irregolarità nel comportamento del BMJ. Fiona Godlee, capo redattrice del BMJ, chiede a questo punto una revisione indipendente dei dati degli RCT riguardanti le statine, per evitare che il tutto rimanga a livello di una sterile polemica e la questione del tutto irrisolta.(4)

Nel settembre 2016, Harlan Krumholz, dell’università di Yale, strenuo sostenitore dei benefici delle statine, chiede in un editoriale pubblicato sul BMJ, di saperne di più sulle limitazioni di molti studi dove non è stato concesso di accedere ai dati a livello dei singoli pazienti.(5) Sul blog del BMJ gli fa eco Richard Lehman, della Cochrane UK, sostenendo che gli effetti collaterali delle statine sarebbero molto più frequenti di quanto non appaia negli sudi pubblicati.(6) Il BMJ rende noto di aver incaricato nel 2014 un expert panel indipendente di dare un giudizio sugli articoli che avevano commesso un grossolano errore di citazione di una voce di letteratura, arrivando a quantificare effetti collaterali e abbandono delle statine nel 18-20% dei casi. Errore che aveva scatenato la querelle con la già ricordata richiesta di ritrattazione da parte di Roy Collins. Il report finale degli esperti, pur ammettendo il grossolano incidente di percorso, “assolveva” il BMJ. In sostanza si riconosceva che la letteratura non avrebbe ancora chiarito l’entità reale degli effetti collaterali delle statine. Per questo il BMJ non demordeva sulla questione invocando l’accesso pieno ai dati.

Fiona Godlee rende noto di aver scritto a Roy Collins, primo autore del gruppo CTT, chiedendo chi tra gli autori della meta-analisi pubblicata sul Lancet nel 2013* avesse avuto accesso pieno ai dati.(7) Collins confermava nella sua risposta il sospetto del BMJ: l’accesso ai dati era limitato alla mortalità totale, per causa specifica, agli eventi vascolari maggiori e alle neoplasie. I dati sugli eventi avversi non erano stati analizzati perché non facevano parte dei compiti originali loro affidati, ma che avrebbero potuto in futuro essere ricalcolati. Emma Parish, in un editoriale cofirmato da Fiona Godlee chiede a gran voce che si possa finalmente accedere ai dati a livello dei singoli pazienti.(8)

A questo punto vengono contattati tutti i ricercatori che hanno firmato studi e ricerche sulle statine. Agli autori di una revisione Cochrane del 2013,(9) si chiede se abbiano avuto accesso ai dati completi, ma la loro risposta non sembra sia stata affermativa. Sono stati contattati uno per uno i 28 ricercatori del CTT chiedendo informazioni sull’accesso ai dati completi. A giugno 2016 c’era stata risposta affermativa da 8 di essi, con promessa di condivisione dei dati. Sono stati poi contattati tutti gli autori dei 183 RCT compresi nella meta-analisi del CTT, con la richiesta di caratterizzare meglio gli effetti avversi delle statine attraverso dati a loro noti, compresi quelli non pubblicati.

Alla fine il BMJ ringrazia il panel di esperti cui è stata commissionata questa mole di lavoro, e pubblica la lista di RCT che contengono dati sulle statine evidenziando quelli firmati dagli otto autori che hanno acconsentito a collaborare e a fornire le informazioni fino al livello dei singoli pazienti.

Libera traduzione e commenti di Giovanni Peronato

APPENDICE

1. Horton R. Offline: Lesson from the controversy over statins.

http://www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(16)31583-5.pdf

Nell’ottobre 2016 il Lancet pubblica una meta-analisi sulle statine che conclude come questi farmaci siano sicuri, quando invece gli effetti collaterali sono stati esagerati tanto da rendere meno diffuso di quanto non sarebbe stato corretto il loro uso. I disturbi muscolari di una certa entità sono infrequenti e comunque reversibili alla sospensione, in confronto ai devastanti danni al cuore ed al cervello che si possono prevenire. Nel commento editoriale Richard Horton sostiene che questi dati dovrebbe mettere fine alla querelle nata dalle pubblicazione del 2013 (non nomina né il BMJ né gli autori) di articoli con opinioni tendenziose sulla sicurezza delle statine. Seguendo questi consigli errati si può calcolare che circa 200mila persone abbiano sospeso il farmaco con conseguenti 2000 eventi cardiovascolari nei successivi 6 mesi dalla pubblicazione degli articoli, anche a causa dell’ampia eco di questi sui media. Il gruppo di esperti indipendenti nominato dal BMJ, che dovrebbe dirimere la questione, tanto indipendente non è, prosegue Horton, se è vero che il coordinatore ha espresso in passato opinioni avverse sulle statine (non nomina espressamente Iona Heath). A questo punto, prosegue Horton, Roy Collins, coordinatore del gruppo CTT, si era rivolto al COPE, il comitato etico dell’editoria, lamentandosi dei dati incorretti pubblicati (dal BMJ, aggiungo io). Dopo due anni di tira e molla il COPE ha risposto di non avere autorità per regolare la questione, conclude Horton, lamentandosi che certi articoli con potenziali ricadute negative sulla popolazione dovrebbero essere soggetti a valutazione più severa. Sulla loro pubblicazione gli editors dovrebbero tenere una posizione neutrale separando il ruolo editoriale da quello di promotori di campagne quali Too Much Medicine e Statin Open Data (stoccata a Fiona Godlee). Queste iniziative sostengono che le statine sono usate in eccesso e che i loro effetti collaterali rimangono sottostimati. La meta-analisi del CTT, conclude l’editor del Lancet, dimostra invece che entrambe le affermazioni sono incorrette.

2. Gli articoli incriminati del BMJ, a firma Abramson e Malhotra.

Abramson JD, Rosenberg HD, Jewell N, Wright JM. Should people at low risk of cardiovascular disease take a statin? BMJ2013;347:f6123

Abramson si meraviglia di come la Cochrane abbia repentinamente cambiato parere quando solo due anni prima sosteneva che non ci sono evidenze che confermino l’utilità delle statine per un rischio CV < 20% in 10 anni. Attualmente la loro meta-analisi suggerisce l’uso delle statine anche in persone a basso rischio ( < 10% a 10 anni) perché riducono la mortalità per tutte le cause senza aumentare gli effetti collaterali. In tal senso si sono espresse le modifiche recenti delle Linee Guida USA. Il cambio di parere è stato certamente dovuto alla meta-analisi del CTT pubblicata sul Lancet. In quest’ultima gli effetti collaterali sono straordinariamente ridotti. Si riporta per la miopatia uno 0.5 per mille dopo 5 anni di terapia (NNH 2000), mentre i dati del National Health and Nutrition Examination Survey database parlano di un +50%, pari a 53 su 1000 (NNH=19). L’aumento dei casi di diabete (fino a +25% nello JUPITER, dove saliva a +50% nelle donne) è stato sottovalutato dai ricercatori del CTT che parlano di un +10%. Anche lo studio osservazione WHI segnala un aumento del 48% di rischio di diabete nelle donne in post menopausa che assumono statine. A questo punto il NNT sarebbe 140, numero di persone a basso rischio che dovrebbe assumere statine per evitare un infarto o ictus. Miopatia e diabete, oltre a cataratta, disfunzione sessuale, minore energia sotto sforzo, arrivano ad interessare fino al 20% di chi assume statine. Successivamente il dato del 20% viene smentito dicendo che in realtà la cifra esatta rimane incerta. In una tabella allegata all’articolo, Abramson conclude che i dati della mortalità per tutte le cause in pazienti a basso rischio non siano chiaramente dimostrati nella meta-analisi del Lancet.

Malhotra A. Saturated fat is not the major issue. BMJ2013;347:f63403.

Il giovane cardiologo Akeem Malhotra smonta il mito dei grassi saturi. Dopo che il Framingham heart study ha ‘santificato’ il colesterolo totale con fattore di rischio massimo per le coronarie, le statine sono diventate il secondo farmaco più prescritto anche se il 75% degli eventi cardiovascolari avviene in persone con livelli normali di colesterolo totale. Esistono però molti studi che mostrano come il colesterolo totale non sia un fattore di rischio in una popolazione altrimenti sana. Ufficialmente la miopatia o il dolore muscolare non arriva a 1/10.000 pazienti trattati, quando invece uno studio nel mondo reale mostra livelli inaccettabili di questi effetti collaterali, mialgia, intolleranza gastrica, disturbi della memoria e disfunzione erettile nel 20% dei casi.

Sia Abramson che Malhotra citano la stessa voce bibliografica (Zhang H et al. Discontinuation of statins in routine care settings. Ann Intern Med 2013;158:526-34), uno studio osservazionale dove gli effetti collaterali delle statine arrivavano al 17,4%, ma non necessariamente avevano portato alla sospensione. L’errore grossolano è stato di riportare questa cifra riferendola alla sospensione del farmaco e di non tenere conto che si trattava di uno studio osservazionale.

3. Il reclamo di Roy Collins e la riposta del COPE.

Il BMJ pubblica nel 2013 una lettera di reclamo da parte di sir Roy Collins, coordinatore del gruppo CTT, riguardo i due articoli pubblicati sulle statine dove si sosteneva che gli effetti collaterali non ne giustificherebbero pienamente l’uso nelle persone a basso rischio. Il reclamo era rivolto espressamente al comitato etico (Committee on Publication Ethics – COPE) il quale in seguito, secondo l’accusa di Richard Horton, non avrebbe fatto nulla di quanto richiesto, cioè procedere ad una rettifica sulle presunte inesattezze riguardo ai dati sulle statine. Secondo il BMJ, invece, il COPE avrebbe sostenuto la piena correttezza della rivista nel pubblicare i due articoli di Abramson e Malhotra.

4. Fiona Godlee chiede una revisione indipendente dei dati.

http://www.bmj.com/content/354/bmj.i4992

5. Harlan Krumholz chiede che si possa accedere ai dati completi.

http://www.bmj.com/content/354/bmj.i4963

6. Richard Lehman, Cochrane UK

http://blogs.bmj.com/bmj/2016/09/12/richard-lehman-where-next-with-statins/

Nessuno mette in dubbio che l’efficacia protettiva delle statine sia proporzionale al grado di rischio. Il problema degli effetti collaterali è comunque inferiore all’arroganza con cui vengono minimizzati o ingigantiti. Il dibattito si è isterilito sulle accuse al BMJ che creerebbe dubbi sull’efficacia delle statine. D’altro canto l’efficacia stessa si manifesta con un NNT molto più alto di quello che riuscirebbe a convincere la maggioranza ad usare le statine. Ci vorrebbe più tempo a disposizione per coinvolgere il singolo paziente nella decisione, ma le nuove linee guida del NICE richiederebbero almeno mezz’ora per essere correttamente spiegate. In ogni caso, conclude, prendere una medicina per tutta la vita a scopo preventivo rimane una scelta individuale e dobbiamo rimanere pragmatici ed anche umili nell’informare ed aiutare i pazienti. Saper proporre decisioni condivise è un compito appena iniziato.

7. Meta-analisi del Lancet, gruppo CTT.

Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials.

Nel maggio 2012 un gruppo di autori riuniti sotto il nome di CTT (Cholesterol Treatment Trialists Collaborators), coordinati da sir Roy Collins, pubblica una corposa meta-analisi (30 pagine e 309 voci bibliografiche) di 26 RCT, finanziata da fondi pubblici, che conclude a favore delle statine. In persone a basso rischio ( < 10% a 5 anni), una riduzione di 1 mmol/L (3,85 mg%) di colesterolo LDL produce una riduzione di circa 11/1000 eventi cardiovascolari in 5 anni. Questo supera grandemente lo svantaggio degli effetti collaterali, concludeva la meta-analisi, affermando che i dati avrebbero dovuto far riconsiderare le linee guida, e così puntualmente è stato. Nel novembre del 2013, AHA e ACC (e successivamente il NICE) modificano le linee guida, abbassando la soglia di trattamento al di sotto del rischio cardiovascolare del 10% a 5 anni.

8. Editoriale di Emma Parish.

Parish E, Bloom T and Godlee F. Statins for people at low risk. BMJ 2015;351.

Si ricorda ancora una volta come non sia ancora stato ottenuto un libero accesso ai dati a livello dei singoli pazienti, dai quali si potrebbe definire una volta per tutte la reale entità degli effetti collaterali delle statine. La controversia rassomiglia a quella sull’Oseltamvir (Tamiflu®) dove i revisori Cochrane, con Tom Jefferson in testa, non sono mai riusciti ad avere i dati completi.

9. Review Cochrane sulle statine.

http://www.cochrane.org/CD004816/VASC_statins-primary-prevention-cardiovascular-disease

La Cochrane nel gennaio 2013 pubblica una revisione sulle statine in prevenzione primaria (almeno 90% dei soggetti inclusi senza malattia CVD pregressa), basata in gran parte su RCT pubblicati dal 2007 al gennaio 2012, compresa la meta-analisi del Lancet. Le conclusioni sono positive sia per riduzione di mortalità per tutte le cause (OR 0.86), che per riduzione di eventi cardiovascolari fatali e non (RR 0.75), che per riduzione di procedure di rivascolarizzazione (RR 0.62). Questi dati positivi sono stati ottenuti senza un eccesso di eventi avversi ed il risultato è stato ritenuto cost-effective. Si conclude che su 1000 persone trattate con statine per cinque anni, 18 eviterebbero eventi cardiovascolari maggiori rispetto ad altri trattamenti preventivi, senza eccesso di eventi collaterali avversi.

Segnalazione

Luca Iaboli ha scritto un articolo sui NoGrazie per Il Cesalpino, la rivista dell’Oedine dei Medici di Arezzo. Si può scaricare tutto il numero della rivista in cui appare l’articolo di Luca Iaboli al link http://www.omceoar.it/cgi-bin/docs/cesalpino/Il%20Cesalpino%20n.%2043.pdf. Ne vale la pena anche per leggere altri articoli di interesse per il nostro movimento.

Errata corrige

Il link per scaricare l’articolo completo della rivista Prescrire citato nel primo articolo della lettera 46 di Marzo 2017 era errato. Ci scusiamo con i nostri lettori. Il link corretto è il seguente:

http://www.prescrire.org/Fr/A9BD9CD6B7D04853F41D6CF2327C714F/Download.aspx. L’articolo si può scaricare anche in inglese al link http://english.prescrire.org/Docu/DownloadDocu/PDFs/DrugsToAvoid_2017update.pdf